NEUROBIOQUIMICA Y PSICOFARMACOLOGIA PARA PSIQUIATROBLASTOS
viernes, 16 de mayo de 2014
NEUROBIOQUMICA DE LA SEROTONINA
La serotonina (5-HT), deriva su nombre de la
observación de que después de la coagulación, el suero sobrenadante incrementa
el tono de los vasos sanguíneos, de ese suero se aisló lo que después se
conoció como serotonina. Otro grupo italiano aisló la misma sustancia de las
paredes intestinales, y como también aumentaba la contracción del tracto
digestivo le llamaron enteronina, con el tiempo sobrevivió el nombre de
serotonina. La 5-HT es un neurotransmisor
del sistema nervioso (SN) y del plexo mientérico del tracto gastrointestinal.
Concentraciones elevadas de esta sustancia se localizan en, las células del
sistema enterocromafín del tracto grastrointestinal y de los vasos sanguíneos.
La fisiología y neurobioquímica de este neurotransmisor es compleja, ya que
además de ser un neurotransmisor, tiene funciones de neurohormona local, es
decir funciones parácrinas.
Este NT
se ha implicado en varias funciones como el sueño, la regulación neuroendócrina,
en esta última, como el precursor de la
hormona melatonina en la glándula pineal. También se ha relacionado en las
conductas de alimentación, agresión, sexual, etc. Se le ha vinculado con
algunas enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, la depresión, y la
ansiedad. Existe una gran concentración de 5-HT en las paredes del intestino
delgado y en las plaquetas sanguíneas.
En el sistema nervioso central también se le localiza en algunas estructuras como
el rafé pontino. De las estructuras encefálicas con mayor concentración de 5-HT
es la glándula pineal.
SÍNTESIS.
El precursor inicial de la 5-HT es el amino ácido
esencial triptófano, el cual entra fácilmente al SNC después de cruzar la
barrera hemato-encefálica. La triptofano hidroxilasa (TrH), es la primera
enzima de la síntesis de 5-HT, esta utiliza como cofactores al oxigeno
molecular y a la L-eritro-tetrahidrobiopteridina (THBP). Un átomo de oxigeno se
utiliza para formar el 5-hidroxitriptofano (5-HTP). La Km de la enzima para el
triptofano es de 50 a 120 µM. La concentración de triptofano en el cerebro es
de cerca de 30 µM, por lo tanto, el incremento en la disponibilidad del
triptofano da como resultado un
incremento en la síntesis de serotonina (estrategia de carga de precursor). El
triptofano se une a la albúmina plasmática y a sustancias como los ácidos
grasos, que al competir con los sitios de unión de la albúmina, pueden elevar
los niveles de triptofano libre y por lo tanto los niveles de 5-HT en el
cerebro.
La TrH se encuentra sólo en las células que sintetizan 5-HT, su
distribución en el cerebro, es paralela a la de 5-HT. La hidroxilación del
triptofano es el evento que limita la formación de serotonina. Entre los
numerosos inhibidores de esta enzima, el mas conocido es la
p-cloro-fenilalanina (PCPA), que se une a la enzima TrH en forma irreversible.
El siguiente paso es la descarboxilación del 5-HTP
por la enzima L-amino ácido descarboxilasa, esta reacción es dependiente de
fosfato de piridoxal-5'. Esta es una enzima no-especifica, que probablemente
está relacionada con otros sistemas de neurotransmisión (Vg. catecolaminas),
debido a los anterior, se pueden detectar niveles de 5-HT elevados en células
que normalmente no la contienen, cuando se administra el precursor 5-HTP. Al finalizar este evento enzimático se tiene
como resultado a la 5-HT.
Control de la síntesis. Bajo condiciones
fisiológicas normales, la triptofano hidroxilasa no está totalmente saturada,
como ha sido mencionado con anterioridad, esto se debe a que la enzima no está
trabajando a toda su capacidad. Por lo que en este caso, y a diferencia de lo
que ocurre con las catecolaminas (Vg. con la tirosina hidroxilasa), la síntesis
de 5-HT puede ser incrementada por las llamadas "cargas de precursor",
La disponibilidad del L-triptofano, es entonces un factor importante para la
síntesis de 5-HT. En algunos países esta estrategia terapéutica se empleo para
el manejo de la depresión y el insomnio, solo que este tipo de tratamiento se
ha descontinuado, ya que se observó, la presencia de una alteración conocida
como eosinofilia necrotizante, que altera básicamente músculos y
articulaciones. Al parecer la causa de este problema se atribuye a uno de los
excipientes que contiene el producto comercial. Algunas sustancias que bloquean
a la enzima principal de síntesis, la triptofano hidroxilasa es la
DL-paraclorofenilalanina (PCPA), qué ha sido una herramienta de gran utilidad
para explorar las funciones en las cuales puede estar involucrada a la
serotonina (v.gr. en el sueño su administración produce insomnio en el gato),
otras son: el 6-fluoro-triptofano y la
propildopacetamida. De los inhibidores de la descarboxilasa de los amino
ácidos aromáticos tenemos a algunos derivados de la hidrazina como la carbidopa
y la alfa-metil 5-HTP.
El almacenamiento de la 5-HT tiene muchas cosas en
común con el de las catecolaminas. La 5-HT se piensa que también está unida a
un complejo de proteínas, a iones divalentes y a trifosfato de adenosina. La
5-HT es capturada en forma activa por las vesículas sinápticas. La reserpina y
la tetrabenazina modifican el almacenamiento en vesículas sinápticas, por lo
cual la 5-HT permanece en el citosol, y es en este lugar en donde es destruida
por las monoamino oxidasas.
La 5-HT es liberada por un mecanismo de exocitosis
que es dependiente de Ca++. El proceso es regulado por autorreceptores entre
otras cosas. Otros NT coexisten con la 5-HT: las células en el núcleo rafé
medularis contienen 5-HT y sustancia P, algunas otras células contienen las
combinaciones de leucina-encefalina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH)
y quizás otras sustancias que coexisten con 5-HT. Algunos otros NT que se han
involucrado en la liberación de 5-HT incluyen a dopamina, norepinefrina,
acetilcolina y prostaglandinas. Algunas drogas que modifican la liberación de
5-HT incluyen a la anfetamina y fenfluramina, la anfetamina alogenada,
para-cloro anfetamina, es mucho mas potente que su contraparte sin alogenación.
Algunos antidepresivos como la clorimipramina y amitriptilina pueden liberara
también 5-HT al mismo tiempo que bloquean la recaptura. La regulación de la
liberación de 5-HT depende de una serie
de factores como son: el tráfico axónico, la disponibilidad del precursor, y la
modulación por autoreceptores.
Al finalizar la acción de la 5-HT esta es removida
por un mecanismo de recaptura, dentro de las terminales presinápticas. Este
sistema como otros de los mencionados previamente es de alta afinidad, baja
capacidad y alta especificidad. Es sodio y temperatura dependientes y posee
saturabilidad. Un mecanismo de recaptura similar se presenta en la glándula
pineal, la retina, el plexo mientérico y en las plaquetas. Algunas de las
sustancias que pueden bloquear este mecanismo son el citalopram, paroxetina,
sertralina y fluoxetina.
La proteína
transportadora de serotonina se conoce con las siglas en inglés de SERT
(Serotonin Reuptake Transported). En rata la proteina SERT esté compuesta de
630 amino ácidos, con un peso molecular de 68 000 Daltons. Un solo gen codifica
a SERT y está localizado en el brazo largo del cromosoma 17. El RNAm para SERT
se localiza únicamente en neuronas serotoninérgicas, mientras que en glí, en
donde se ha observado in vitro también recaptura de serotonina, no se ha
detectado RNAm para SERT, lo cual puede indicar que existen más de dos
mecanismos de recaptura de 5-HT. Esta proteína transportadora tiene 12 dominios
transmembranales, y su estructura es
similar a la de otras moléculas transportadoras de otros sistemas de neurotransmisión. La proteína SERT exhibe cerca del 50 % de
homología cpn las proteías transportadoras de dopamina (DAT) y norepinefrina
(NET). Aún cuando hay homología en las proteínas transportadoras de
neurotransmisores, estas tienen farmacología específica, por ejemplo la
desimipramina tienen 150 veces más potencia por NET que por SERT, mientras que
fluoxetina tiene hasta 75 veces más potencia por SERT que por NET. Sin embargo
hay sustancias como la cocaína que actúan sobre las proteínas SERT, NET, y DAT.
Una vez que la 5-HT se re-localiza nuevamente en la
terminal presináptica el trabajo del catabolismo se lleva a cabo mediante las
monoamino oxidasas (MAOs) (Flavoproteinas), y en especial por la MAO-A (Fig
2). Existen dos isoenzimas MAO, las
cuales son denominadas como MAO-A y MAO-B. La 5-HT y NE son catabolizadas por
la MAO-A, mientras que la dopamina por la MAO-B. Los inhibidores MAO (IMAO),
fueron los primeros antidepresivos utilizados (Iproniacida), con
características de ser inespecífico. En la actualidad tenemos IMAOs
específicos. IMAO-A: clorgilina y moclobemida. IMAO-B: selegilina (Deprenil).
El primer catabolito que se obtiene de la
degradación de la 5-HT es el 5-hidroxi indol acetaldehido, el cual se oxida por
la acción de la Aldheido deshidrogenasa
dependiente de NAD+ para formar el acido 5-hidroxi indolacetico o
también puede ser reducida por la aldehido reductasa dependientes de NADPH a alcohol 5-hidroxi triptofol. El producto
final del catabolismo de la serotonina por cualquiera de las vías es el ácido
5-hidroxi indol acético (5-HIIA), el
cual tiene una distribución similar a las de la serotonina en el SNC. Se han
sugerido otras vías de catabolismo de la 5-HT que dan como resultado a la N-metil-serotonina, la bufotenina y la
tetrahidro beta carbolinas.
NEUROANATOMÍA DE LA SEROTONINA.
Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen
5-HT están localizados en forma primaria en los núcleos del rafé, de donde
envían proyecciones a casi todos los niveles del SNC. El núcleo rafe dorsalis (B7) proyecta
al neocortex, corteza piriforme, bulbo olfatorio, neostriado, tálamo, amígdala,
hipocampo, sustancia negra y locus coeruleus. El núcleo centralis superior
(B8) proyecta a la corteza cerebral, hipocampo, núcleo supraquiasmático, área
hipotalámica anterior, área medial preóptica,
los núcleos arcuato y de las astas dorsales de la médula espinal. El núcleo rafe obscurus (B2) y los
núcleos del rafe pallidus (B1), que contiene a la sustancia P, se
proyectan a las células de la columna intermediolateral y las astas ventrales
de la médula espinal.
RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS.
El análisis de los sitios receptores a 5-HT ha sido
uno de las aproximaciones mas productivas al entendimiento de su acción, tanto
a nivel del SNC como a nivel periférico. En la actualidad se han descrito por
lo menos 7 familias de receptores a 5-HT, estos sitios se han diferenciado
mediante técnicas de radioligandos en homogenados cerebrales: 5-HT (1A),
5-HT(1B), 5-HT(1D), 5-HT(1E), 5-HT (1F),
5-HT (2 A), 5-HT (2B),5-HT (2C), 5-HT3,
5-HT4, 5-HT (5 A), 5-HT (5B), 5-HT6 y
5-HT7 .
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NEUROBIOQUÍMICA Y PSICOFARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS. DR. RAFAEL J. SALIN-PASCUAL 2a Edición
miércoles, 7 de mayo de 2014
NEUROBIOQUIMICA DE LA NOREPINEFRINA Y DOPAMINA
NEUROBIOQUÍMICA DE LAS
CATECOLAMINAS.
La
norepinefrina, epinefrina y dopamina son los
neurotransmisores que se agrupan en este capítulo de las catecolaminas.
Este término se emplea para designar a los compuestos orgánicos que tienen un
catecol. (Un anillo bien escénico con radicales hidroxilo y un grupo amino
(NH3). En el año de 1946 grupo de investigadores en Suecia y en Alemania los
identificaron en el sistema nervioso de los mamíferos, y más concreto en las
estructuras neurales que pertenecen al
sistema vegetativo sustancias que fueron llamadas posteriormente catecolaminas.
Posteriormente, estos compuestos llenaron los postulados para ser considerados
neurotransmisores.
Una
de las técnicas que se empleó para visualizar a las neuronas con catecolaminas,
fue el exponer los tejidos a vapores de formaldehído, con lo cual, el anillo
bencénico incorpora el elemento flúor, y el tejido se tiñe de un color verde.
La distribución de las células de norepinefrina y dopamina, en el sistema
nervioso central (SNC) es similar a la que se observa en la mayoría de los
mamíferos.
Una
sola neurona de este sistema da una serie de prolongaciones que abarcan
distancias de 10 a 20 cm con terminaciones nerviosas llenas de varicosidades.
La localización de las neuronas con catecolaminas se centra en núcleos
específicos, los cuales tienen ciertas proximidades entre sí. En el caso de la
norepinefrina, el núcleo principal se encuentra en la parte posterior de la
médula, bulbo raquídeo, y puente. Esta es la parte medial del piso del cuarto ventrículo. A esta zona se
le conoce con el nombre de Locus Coeruleus.
En el caso de
dopamina ésta tiene una distribución más amplia, y sin embargo bien localizada.
Los cuerpos neuronales de dopamina se
encuentran en la sustancia negra; el sistema límbico; la retina, el hipotálamo.
Desde estos lugares, los axones de las neuronas se conectan con diferentes
estructuras, de tal manera que este tipo de neurotransmisor tiene núcleos en
donde se asientan los cuerpos neuronales, y prolongaciones tanto ascendentes,
descendentes.
Las catecolaminas que
normalmente se localizan en el SNC son: dopamina (DA), norepinefrina (NE) y
epinefrina (EPI). Reciben este nombre
porque en su estructura está localizado un grupo catecol y otro grupo amino. Tanto la NE como la DA se han relacionado con
diferentes funciones: conducta motora, regulación del ciclo sueño y vigilia,
atención y concentración, regulación
neuroendocrina, entre otras. También se les ha relacionado con una serie de
enfermedades psiquiátricas como la depresión mayor, esquizofrenia, trastornos
por ansiedad, enfermedad de Parkinson, síndrome de atención deficiente e
hipercinecia, etc. La neurobioquímica de estos compuestos ha sido estudiada
extensamente, por esta razón son un buen ejemplo de todo el proceso de
neurotransmisión.
SÍNTESIS
La enzima mas importante en
la síntesis de las catecolaminas es la Tirosina hidroxilasa (TH), la cual
cataliza el primer paso en el proceso de síntesis; posteriormente sigue una
enzima inespecífica, la cual también se encuentra en las neuronas
serotoninérgicas y que se llama descarboxilasa de los amino ácidos aromáticos,
la tercera enzima de la vía de síntesis
es la dopamino-beta-hidroxilasa (DBH),
la cual convierte a la DA en NE, por lo que es la enzima que se utiliza
como marcador de las neuronas que contienen a la NE y a la EPI. Finalmente la
fenil etanolamino N-metiltransferasa (PNMT), que convierte la NE a la EPI, es
el único marcador selectivo para considerar que una neurona transmite con EPI.
La TH
es una enzima con funciones mixtas, de oxidasa o mono-oxigenasa que cataliza la
hidroxilación de la L-tirosina para formar la L-DOPA (L-dihidroxi fenil
alanina). Esta enzima utiliza al oxígeno molecular y a la
tetrahidrobiopteridina (BH4) como cofactores. La BH4 es oxidada de tal manera,
que pierde dos hidrogeniones (BH2), cuando esta reacción ocurre, el cofactor
reducido es catalizado por una segunda enzima, la dihidro pteridina reductasa,
la cual toma dos hidrogeniones del agua para regenerar de BH2 hacia BH4.
La TH existe como un
homotetrámero, con cada una de sus subunidades de un peso molecular de
aproximadamente 60,000 daltons. La TH se
encuentra en todas las células que sintetizan catecolaminas y se propone que
sea la enzima limitante de estas sustancias, la enzima puede emplear a la
fenilalanina para fabricar L-tirosina.
Esta enzima tiene una alta afinidad por la
L-tirosina, como resultado de la cual se encuentra completamente saturada en
condiciones fisiológicas, debido a la alta
concentración tisular de su sustrato la L-tirosina. Evidencias recientes, indican que el cofactor
BH4, está en menor concentración que la tirosina y por lo tanto puede estar desempeñando un papel
importante en los mecanismos de regulación de la síntesis de la catecolaminas.
La actividad de TH puede ser inhibida por la concentración elevada de
catecolaminas (inhibición por producto final).
El precursor
de todas las catecolaminas. Éste es el aminoácido esencial L-tirosina, lo cual
significa que tiene que ser ingerido en la dieta. Este compuesto se modifica
para formar sucesivamente dopamina, norepinefrina y epinefrina. La enzima
limitante de la síntesis de catecolaminas es la tiroxina y la oxidasa, o TH.
Las concentraciones de L tiroxina, están presentes normalmente en plasma, de
tal forma que desde ahí es capturada por las neuronas que la utilizan como
neurotransmisor.
La
TH es la primera enzima de la síntesis hormonal. Esta es una enzima limitante,
puesto que regular la fabricación de catecolaminas, sin que éste sea el único
mecanismo de regulación de estas moléculas, pues los autorreceptores, la
disponibilidad de los precursores son señales igual de relevantes. . Para un
buen funcionamiento de sus enzimas se requiere de oxígeno molecular, hierro, y
otros factores. Hay farmacología de esta enzima y los inhibidores de la enzima
se pueden dividir en cuatro grupos: aminoácidos análogos; derivado de las
catecolaminas; tropolonas; y los quelantes selectivos de hierro.
En el primer grupo de aminoácidos inhibidores se
encuentra la alfa-metil -p-hidroxi-paratiroxina y otros compuestos derivados
del anterior, el mecanismo de acción es competir como sustratos de la enzima TH,
desplazando a la tiroxina. Éste tipo de compuestos tienen utilidad en la
clínica endocrinológica, para enfermedades como el feocromocitoma; la
hipertensión maligna y algunos tumores de las glándulas suprarrenales.
La
enzima TH, funciona de manera óptima en
condiciones de reducción. Es por eso que algunos con factores la auxilian. La TH
se oxida cuando actúa sobre la tiroxina, de tal manera que al donar un radical
hidroxilo, cambia su condición de reducida a oxidada. La enzima tetra-hidro-
biopteridina (BTH4), tienen la función de restablecer el equilibrio oxido
-reducción. También intervienen otras sustancias como son el ácido fólico, y el
oxígeno molecular. Esta última enzima tiene una distribución amplia, y sus
niveles de actividad más alta se han encontrado en hígado, cerebro, glándulas
adrenales. En el cerebro se extiende a otras zonas, además de las regiones que
contienen catecolaminas y serotonina. Lo anterior sugiere que esta enzima puede
intervenir en otros mecanismos. Por ejemplo, se sabe que interviene en un
fenómeno similar de tipo oxido reducción, para la fabricación de óxido nítrico.
Uno de los eventos más importantes en la
regulación y síntesis de las catecolaminas es la fosforilación de la TH. Hay algunas evidencias de que una proteína
fosforilada dependiente de AMP-cíclico, desempeña un papel importante en este
evento. Se sabe en la actualidad, que TH, es a su vez sustrato para tres tipos
de protein cinasas: Cinasa A, Protein-Cinasa CaM (Cinasa II) y Cinasa C. La
inhibición de TH por DA y NE puede ser debida a la estimulación de receptores
presinápticos a DA. Existe un proceso
dinámico de óxido reducción entre TH y la BH4, el mejor estado, en el que
trabaja la TH es el reducido (TH4). También existe un intercambio de grupos
hidroxilos entre TH and BH4, que hace que se recobre el estado activo de la
enzima TH.
La 3,4 dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA),
es descarboxilada por una enzima no-selectiva denominada
dopa-descarboxilasa, también llamada
Descarboxilasa de los Amino ácidos Aromáticos, ya que descarboxila al 5-hidroxi triptófano, el cual
es precursor de la serotonina, así como a otros amino ácidos aromáticos. Otros
sistemas de neurotransmisión en los que actúa esta enzima se vinculan a
la fabricación de histamina, norepinefrina, serotonina y las aminas
vasoactivas. Esta enzima de los aminoácidos aromáticos necesita para su óptimo
funcionamiento de fosfato de piridoxal o vitamina B6 la cual actúa como un
cofactor.
La DOPA descarboxilasa está
distribuida ampliamente en el cuerpo, en el sitio en donde se encuentran las
neuronas que contienen catecolaminas y serotonina, así como en tejido
no-neural, como los riñones o los pericitos vasculares. En caso de que la célula sea dopaminérgica,
este será el evento final de la síntesis de este neurotransmisor.
La dopamino-beta-hidroxilasa (DBH) es una
oxidasa que usa oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo. Su cofactor
es el ascorbato (Vitamina C). El grupo prostético de la DBH, es el Cu++. La
enzima se encuentra localizadas en el interior de las vesículas sinápticas que
almacenan a las catecolaminas, la mayoría de la DBH se encuentra unida a la
cara interna de las membranas vesiculares, aunque parte de la enzima se
localiza libre en el interior de las vesículas. La DBH se libera conjuntamente
con las catecolaminas de las terminales nerviosas y de las glándulas suprarrenales
y se localiza en el plasma. Si esta es una célula que produce NE este será el
último evento de la síntesis.
Las células epinefrínicas que
se encuentran en el SNC son un pequeño grupo, pero el proceso de la síntesis de
la EPI es el mismo que se lleva a cabo en las células de las suprarrenales. La
Fenil-N-metiltransferasa (PNMT) es la enzima que la sintetiza a partir de la
NE, esta transfiere un grupo metilo de la S-adenosil metionina (SAM), al
nitrógeno de la molécula de la NE, para formar una amina secundaria. La
actividad de la PNMT es regulada por corticosteroides de las suprarrenales. La
gran actividad de la PNMT en la médula adrenal se refleja por: la elevada
concentración de corticosteroides liberados a los senos venosos que drenan en
estas glándulas. La hipofisectomia,
causa una disminución en los niveles de corticosteroides, lo cual
resulta en una reducción marcada en la cantidad de EPI en las glándulas
suprarrenales.
La única catecolamina que finaliza su
síntesis en el citosol es la DA, todas las catecolaminas están concentradas y
almacenadas en vesículas en la terminal sináptica, lo cual hace que estas
estructuras tengan una mayor densidad al microscopio. El mecanismos que
concentra a las catecolaminas en el interior de las vesículas es
ATP-dependiente ( en el interior hay adenosina trifosfato o ATP en una
concentracion molar elevada), y es un proceso que además de requerir energía,
está acoplado a una bomba de protones. La concentración intra vesicular de las
catecolaminas es de 0.5 M, y se encuentran en una unión compleja con el ATP y
con proteínas conocidas como las cromograninas. El proceso de captura vesicular
tiene una amplia especificidad de sustrato que abarca el transporte de una gran
variedad de aminas biogénicas, que incluyen a la triptamina, tiramina y las
anfetaminas. Estas últimas aminas compiten por el almacenamiento con las
catecolaminas, lo cual puede dar lugar a problemas en su utilización. Hay descritos por lo menos dos trasportadores
vesiculares para monoaminas (VMAT – Vesicular Mono Amine Trasporter): esto se
denominan VMAT-1 y VAMT-2. El primero se
localiza con mayor densidad en las suprarrenales, mientras que el sistema de VMAT-2 , está presente en las
neuronas que sintetizan catecolaminas y serotonina. Tambien se ha reportado que
está localizado en las neuronas que fabrican histamina, que se hubican en el
hipotálamo posterior, en la región mamilar. Estas proteinas tiene doce dominios
transmembranales. Este tipo de proteinas VMATs utilizan bombas de protones, y
hay una homología con los trasportadores vesiculares de los lisosomas y las
membranas del aparato de Golgi. En otros sitios las VMATs pueden tener
funciones de desintoxicación, ya que capturan toxinas y ayudan a reducir la
toxicidad intracelular.
La reserpina, por ejemplo, es
un inhibidor específico e irreversible de este sistema de almacenamiento. La administración de reserpina causa una
profunda depleción de catecolaminas endógenas en las neuronas.
Las catecolaminas dentro de las vesículas
son la principal fuente de liberación y al mismo tiempo el paso final en la vía
de síntesis, la cual ocurre dentro de ellas. Una vez que el potencial de acción
llega a la terminal presináptica, los iones de Ca++ fluyen hacia el interior a
través de canales, para producir un incremento en las concentraciones
intracelulares de Ca++. Este catión inter actúa con dos proteínas contráctiles
en las paredes de la vesícula (actina y miosina) y produce la descarga de su
contenido soluble que incluye ATP, DBH y NE.
La regulación de la liberación en estas
células está acoplado a mecanismos de autoreceptores presinápticos. En este
grupo están los a- 2 y los ß –dos.
También hay heterorecptores que intervienen en la regulación de la liberación:
receptores colinérgicos nicotínicos y receptor para angiotensina II.
En el caso de los autoreceptores a-2 el mecanismo por el cual regulan a la sinapsis es
variable: (1) baja en la disponibilidad de Ca++, mediante unhibición de los
canales de Ca++ voltaje dependientes; (2) Apertura de canales de K+ que permite
el ingreso de este catión, con la consecuente hiperpolarización del exterior de
la neurona; (3) Inhibición de la
adenilato ciclasa, que da como resultado una baja en el AMPc, con lo cual no se
forma el segundo mensajero y decae el la concentración de calcio.
Las prostaglandinas de la serie E, son
también inhibidores potentes de la inducción de la liberación de NE en los
tejidos. Este mecanismo para estar mediado por calcio, pues la estimulación de
prostaglandinas, atenua la liberación de cacio.
RECEPTORES A CATECOLAMINAS.
Se han identificado dos
subtipos de receptores, a y ß para la NE
en el SNC. También para la DA se han propuesto cinco tipos de receptores, D1,
D2, D3,D4,D5. En telencéfalo la mayor
densidad de receptores es la de ß-1, mientras que los ß-2 tienen una mayor
densidad en cerebelo. Altas concentraciones de los receptores ß adrenérgicos se
localizan en las capas superficiales del neocortex, núcleo accumbens,
tubérculos olfatorios, sustancia negra y núcleos interpedunculares. La subpoblación de receptores ß-1 predomina
en las neuronas, lo que sugiere que los ß-2 puedan estar localizados en la glia
o en vasos sanguíneos.
Los receptores a-1 y a-2 pueden compartir algunos componentes estructurales.
Los receptores a-2 están localizados tanto en la presinápsis como en
la postsinapsis, mientras que los receptores
a-1 parecen estar
localizados principalmente en la postsinapsis. Los receptores a-2 localizados en la presinapsis sirven como
autorreceptores controlando la liberación de NE. Evidencias recientes, las
cuales exploraron a los adrenoceptores a-2 solubilizados de cerebro, indican que el sitio de
reconocimiento , el cual se ha purificado parcialmente, está asociado a una proteína
reguladora, unida el nucleótido guanina. La activación del adrenoceptor a-1 causa la hidrólisis de los fosfoinositidos y la
formación de segundos mensajeros tales como el diacilglicerol y los trifosfatos
de inositol.
Los receptores dopaminérgicos
pueden ser clasificados como
D-1, D-2, D-3, D-4 y D-5. Los neurolépticos
clásicos (v.gr haloperidol), tienen una interacción potente con los receptores
D-2.
Los mecanismos de regulación
de la disponibilidad de un NT a nivel presináptico entre otras cosas se
relacionan con autorreceptores que son sensibles a sus propios
neurotransmisores así como a otros neuromoduladores. Este segundo grupo de
sitios de unión de alta afinidad son llamados heteroceptores presinápticos y
tienen una gran importancia en los mecanismos de co-liberación de varios
NTs (generalmente NT clásicos de bajo
peso molecular con neuropéptidos). El
sistema neuronal de re-captura es marcado en las neuronas serotoninérgicas con
Imipramina-[3H], o con Paroxetina-[3H], mientras que el sistema noradrenérgico
puede ser marcado con la desimipramina-[3H], y el dopaminérgico con
Cocaina-[3H] o nomifensin-[H3]. Estos sitios presinápticos están asociados con
el sistema de trasporte que difiere farmacológicamente de los autorreceptores
presinápticos que modulan la liberación de 5-HT, NE o DA.
CATABOLISMO DE LAS
CATECOLAMINAS.
La terminación de la acción
de las catecolaminas involucra el proceso de recaptura neuronal, el cual es un
mecanismo de transporte activo (Norepinephrine Reuptake Transporter – NERT) que
es dependiente de sodio y que consume energía. Un mecanismo de trasporte
selectivo para la NE solo se encuentra en las neuronas norepinefrínicas,
mientras que el mecanismos de recaptura para DA tiene menor especificidad
(Dopamine Reuptake Transporter – DART). Se sabe que el mecanismo de recaptura
es dependiente de energía, debido a que puede ser inhibido por incubación a
bajas temperaturas o a que se acopla a un proceso de recaptura con diferentes
gradientes de sodio a lo largo de la membrana neuronal, las drogas como la
Ouabaina, que inhiben la ATPasa Na++/K+, o drogas como la veratrina, que abren
los canales de sodio, inhiben el proceso de recaptura. También algunos
antidepresivos heterocíclicos y la cocaína pueden inhibir selectivamente este mecanismo.
Las anfetaminas se unen a este mecanismo transportador y pueden ser
concentradas dentro de la terminal sináptica. Una vez que este sustrato es
capturado por la terminal sináptica este va a las vesículas sinápticas. Este es
el mecanismo de acción de algunas neurotoxinas como la 6-hidroxidopamina, la
cual al acumularse en las terminales de las neuronas que contienen
catecolaminas las destruyen por la
liberación de radicales peroxidos.
Dos enzimas son responsables de la
inactivación y catabolismo de las catecolaminas: las monoamino oxidasas (MAO) y
la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Las MAO son enzimas que contienen
flavina. Estas enzimas se localizan en la cara externa de la membrana de las
mitocondrias. Son enzimas oxidativas, deaminan a las catecolaminas y compuestos correspondientes, que a su vez
pueden sen convertidos por la aldehido reductasa a sus correspondientes ácidos
o por la aldehido reductasa o la formación
de glicol. Debido a su localización intracelular, las MAO juegan un papel
estratégico en la inactivación de las catecolaminas. Diversas isoenzimas con
diferente afinidad para sus sustratos se han identificado. La MAO-A deamina
preferentemente a NE y 5-HT, y es inhibida en forma selectiva por la
clorgilina, mientras que la MAO-B actúa en un amplio espectro de
feniletanolaminas , que incluyen la beta-feniletil amina y la dopamina, la
MAO-B es inhibida selectivamente por el deprenil (Selegilina).
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
Este metabolismo es lento en comparación con
otros sistemas de NTs como son el de las esterasas para la acetilcolina. La
Catecol-O-Metil transferasa (COMT) y las Mono Amino Oxidasas (MAOs), son las
dos enzimas de destrucción de las catecolamins una vez que estas han terminado
su acción.
Las MAO convierten a las catecolaminas en sus
aldehídos correspondientes. Las MAO son dos subtipos MAO-A y MAO-B, están
localizadas en las caras externas de las mitocondrias, hasta hace poco se
consideraba que todas las MAOs eran de localización intracelular, sin embargo
hay datos que la destrucción de las fibras monoaminérgicas, no disminuye la
actividad MAO, por lo que ahora se sabe que hay una cantidad importan de MAOs
extracelulares.
La clorgilina es un inhibidor selectivo de
las MAO-A, cuyo sustrato preferente es la serotonina. Por otor lado, el
deprenil
Por otro lado la COMT, se localiza en la
hendidura sinápticas.
INVESTIGADORES
RELEVANTES EN EL ÁREA DE CATECOLAMINAS
Julius Axelrod llamado
"Julie" por amigos y colegas, obtuvo unas licenciatura en Biología y
Química, y aunque esperaba llegar a ser médico,
no pudo hacerlo. Porque “erase una vez en que ser judío, negro,
hispano”, era un filtro para el ingreso a la mayoría de las Universidades de
Norte América, por lo que fue rechazado en todas las partes en donde aplicó.
Trabajó durante más de una década en el laboratorio de higiene industrial de la
ciudad de Nueva York Departamento de Salud (y perdió su ojo izquierdo en un
accidente de laboratorio en 1938, al estallarle una botella que contenía
amoniaco) esto fue antes de unirse a los Institutos Nacionales de la Salud en
1950.
Obtuvo su maestría en la escuela nocturna, y
cuando se percató que la falta de un doctorado le impedía la obtención de apoyos económicos para sus investigaciones, solicitó
una licencia a los Institutos Nacionales de Salud para dedicarse a su doctorado
en la Universidad George Washington, además de tener que caminar todos los días
académicos, 40 kilómetros para llegar a su casa localizada en Bethesda,
Maryland USA, mientras que la Universidad
está en el barrio del mismo nombre en el centro académico de Washington DC.
En su obra más conocida, identificó a las mono amino oxidasas, y los métodos para detectar a las catecolaminas, a su vez identificó la actividad de la glándula pineal (que esta inervada por catecolaminas, concretamente por norepinefrina). Sus hallazgos iluminó el camino químicos liberados por terminales nerviosas del cerebro reaccionan con la glándula pineal y afectan a una amplia gama de la conducta humana, a partir de los patrones de sueño a la mansedumbre y la agresividad, y condujeron al desarrollo de fármacos utilizados en psiquiatría y para el tratamiento de los trastornos mentales enfermedades. También realizó importantes investigaciones sobre las acciones fisiológicas de la cafeína, e hizo importantes contribuciones a la comprensión científica de los analgésicos. En 1948, en colaboración con el biólogo Bernard Brodie (1907-1989), estableció que el paracetamol carece de los efectos tóxicos de otros de los analgésicos usados por entonces.
Él no estaba en casa cuando el Comité Nobel lo llamó para decirle que había ganado el Premio Nobel en Química de 1970, y no tenía radio en su coche, por lo que no había recibido la noticia hasta que fue recibido con júbilo cuando llegó a la oficina de su dentista para una cita. Cuando el presidente Richard M. Nixon llamó esa tarde para felicitar. Axelrod, le solicitó con respeto al Presidente Nixon para que restaurara los fondos, que habían sido reducidos para la investigación científica. Murió en el año 2004.
En su obra más conocida, identificó a las mono amino oxidasas, y los métodos para detectar a las catecolaminas, a su vez identificó la actividad de la glándula pineal (que esta inervada por catecolaminas, concretamente por norepinefrina). Sus hallazgos iluminó el camino químicos liberados por terminales nerviosas del cerebro reaccionan con la glándula pineal y afectan a una amplia gama de la conducta humana, a partir de los patrones de sueño a la mansedumbre y la agresividad, y condujeron al desarrollo de fármacos utilizados en psiquiatría y para el tratamiento de los trastornos mentales enfermedades. También realizó importantes investigaciones sobre las acciones fisiológicas de la cafeína, e hizo importantes contribuciones a la comprensión científica de los analgésicos. En 1948, en colaboración con el biólogo Bernard Brodie (1907-1989), estableció que el paracetamol carece de los efectos tóxicos de otros de los analgésicos usados por entonces.
Él no estaba en casa cuando el Comité Nobel lo llamó para decirle que había ganado el Premio Nobel en Química de 1970, y no tenía radio en su coche, por lo que no había recibido la noticia hasta que fue recibido con júbilo cuando llegó a la oficina de su dentista para una cita. Cuando el presidente Richard M. Nixon llamó esa tarde para felicitar. Axelrod, le solicitó con respeto al Presidente Nixon para que restaurara los fondos, que habían sido reducidos para la investigación científica. Murió en el año 2004.