NEUROBIOQUIMICA Y PSICOFARMACOLOGIA PARA PSIQUIATROBLASTOS
miércoles, 30 de abril de 2014
NEUROBIOQUIMICA DE LA ACTILCOLINA
NEUROBIOQUIMICA DE LAS NEURONAS COLINERGICAS
ASPECTOS
HISTÓRICOS DE LA ACETILCOLINA
Esta fue sintetizada en 1867 por Adolf von Baeyer, mucho tiempo antes de
que se supiera que existían los neurotranmisores. Posteriormente, Henry Dale la
aisló de las plantas que contenían el
alcaloide de la ergotamina en el año de 1914, y el mismo notó que la
acetilcolina producía en los tejidos periféricos, el mismo efecto que la
estimulación de los nervios parasimpáticos. Pero fue Otto Loewi,en 1921, con su experimento de los corazones aislados
de rana, uno inervado y el otro no, que demostró la transmisión humoral y el
papel de la aceitlcolina en esto.
Años después el propio Dale y sus colaboradores, identificaron en 1936,
que el neurotransmisor de la placa neuromuscular era la acetilcolina. Ambos hombres de ciencia Henry Dale y Otto
Loewi, recibieron el premio Nobel de Medicina y Fisiologia por sus trabajos con
la acetilcolina. Fueron los posteriores
trabajos de Langley aplicando nicotina en la placa muscular y muscarina en el
musculo liso, que permitieron caracterizar las dos familias de receptores
colinérgicos: nicotínicos y muscarínicos.
La enzima de síntesis de la acetilcolina es la acetil colinesterasas
(CAT), la cual se identifica en su sitio de síntesis, retículo endoplásmico
rugoso en el pericarion neuronal o en las terminales axónicas de neuronas
colinérgicas de hecho, los anticuerpos
que se obtienen de esta enzima, son buenos marcadores del fenotipo neuronal
para decir si una célula es o no colinérgica.
La
acetilcolina es un neurotransmisor que se ha involucrado en diferentes funciones
como son la regulación motora, el ciclo de sueño y vigilia, memoria, sistemas
de recompensa, entre las más representativas. AL mismo tiempo su papel en
alteraciones neuropsiquiátricas es cada vez más relevante. Se destacan en estas
a la enfermedad de Alzheimer, alteraciones de movimientos, depresión mayor y
esquizofrenia.
SINTESIS DE LA
ACETILCOLINA
La Ach es sintetizada a partir de dos
precursores (fig 1): la colina y la acetil coenzima A (AcCoa), mediante la enzima colina acetil
transferasa (CAT). Esta última es una enzima que se encuentra soluble en el
citoplasma y cataliza la transferencia de un grupo acetil de la AcCoA hacia la
colina. Esta última es incorporada al interior del citosol mediante al menos
dos mecanismos de trasporte activo. El primero es un mecanismo de difusión
pasiva, común a otras células, como los eritrocitos y es independiente al sodio
y cloro, se ha propuesto que este en muchas células neurales y no neurales y
que interviene en la síntesis de fosfolípidos. . El segundo es un mecanismos de
alta afinidad, el cual es sodio y cloro dependiente, localizado principalmente,
aunque no de manera exclusiva, en las terminales colinérgicas, en donde bajo
ciertas circunstancias se acopla con la síntesis de Ach. El análisis de la secuenciación
de amino ácidos reporta trece dominios transmembranales, un sitio de
glicosilaci´n extracelular, un sitio intracelular de fosforilación para las
proteinas cinasas A y C.
El buen funcionamiento de este sistema de
captura acoplado a sodio y cloro es uno de los mecanismos de regulación de la
actividad colinérgica. En ratones nockout para esta proteina, no sobrevivien a
las pocas horas de nacidos, y mueren por parálisis de los músculos
rspiratorios.
La colina está presente en el plasma en concentraciones
cercanas a 10 µM. También el mecanismo de alta afinidad trabaja con estas concentraciones, por lo
tanto los niveles de este sustrato en el plasma son adecuados para sostener la
síntesis, inclusive en las condiciones de extrema demanda.
La síntesis de Ach, en el pericarion parece
estar acoplado a un mecanismo de difusión pasiva. La captura de la colina es a
través del mecanismo de alta afinidad, la cual es estimulada por el aumento de
la liberación de la Ach. Aproximadamente la mitad de la colina utilizada en la
síntesis de Ach se origina de la recaptura del precursor colina, que se recicla
después de la degradación de la Ach en la hendidura sináptica (fig 1 y 2). Otra
fuente de colina la constituye la degradación de la fosfatidil colina, la cual
parece aumentar como respuesta a la liberación de la Ach.
La AcCoA es producida en la mitocondria por
el complejo enzimático piruvato deshidrogenasa (PDH). Esta requiere del
piruvato como sustrato, el cual normalmente es proporcionado por el proceso de
glicólisis. No se conoce el mecanismo
mediante el cual la AcCoA es liberada de la mitocondria al citosol, sin embargo
existen evidencias de que es un mecanismo que puede ser disparado por Ca++, y
en el cual interviene el ácido cítrico.
La
purificación de la CAT ha permitido la producción de anticuerpos específicos, y
de esta manera se pueden hacer el mapeo de las regiones colinérgicas. Si una
célula presenta tinción positiva a CAT podemos decir que es colinérgica,
mientras que si resulta con tinción positiva para la acetil colinesterasa
(AchE), la enzima responsable de la degradación de la Ach, entonces podremos
decir que la neurona es colinoceptiva, ya que esta enzima se localiza en la
membrana postsináptica, cerca de los receptores colinérgicos. Además de se
deben de identificar alguno de los receptores colinérgicos (muscarínicos o
nicotínicos).
La CAT se encuentra en el sistema nervioso
central específicamente en donde la síntesis de Ach se lleva a cabo. Grandes
concentraciones de esta enzima están localizadas en el núcleo caudado, mientras
que en el cerebelo hay poca concentración. La CAT está presente en altas
concentraciones en las terminales nerviosas colinérgicas, aunque también se
puede presentar en el axón. Se ha sugerido que la CAT pueda estar unida a la
porción externa de la membrana y que de esta manera sea un mecanismo simultáneo
al del almacenamiento. La enzima purificada es una proteína de 66 a 70
kilodaltons y la forma cerebral tiene una Kd para la colina de 1 mM mientras
que para la AcCoA es de aproximadamente 10 µM (lo cual denota una mayor afinidad
por el sustrato mitocondrial).
Un transportador vesicular específico media
la incorporación de la Ach recien sintetizada al interior de las vesículas
presinápticas. Se le denomona Trasportador específico vesicular de Ach (VAchT =
specific vesicular Ach transporter). Esta molécula transporta Ach al interior
de la vesícula sináptica, en contra de gradientes de concentración, pues el
interior de estas está simpre con ayor cantidad molecular de acetilcolina. La
concentración de moléculas de acetilcolina en el interior de las vesículas, en
pez torpedo puede llegar a ser de 1 Molar. Un agente farmacológico que bloquea
este almacenamiento es el vesamicol. El efecto de esta droga sobre la
transmisión colinérgica se ha evaluado en los potenciales en placa miniatura,
que no se observan en preparaciones tratadas con vesamicol y la estimulación
eléctrica de sus respectivas fibras neurales. VachT posee doce dominios
transmembranales. Lo anterior es similar a otros sistemas de transporte
vesiculaes de las monoaminas. El transportador de captura y el Vacht están
codificados en el un intron del mismo gen, lo cual supone que ambos sistemas de
transportadores esten corregulados. Las vesículas sinápticas en donde se
almacena la acetilcolina contienen otras proteinas relevantes para la
neurotransmisión. Estas son la sinaptobrevina, la sunaptofisina y
sinaptotagminas.
Después
de la síntesis, la Ach se encuentra almacenada en las vesículas sinápticas. El
papel que desempeña la Ach en las vesículas en el funcionamiento global del NT
no es aún claro. Se ha propuesto que la Ach que se libera primero, como
resultado del potencial de acción que llega a la terminal sináptica, es la que
se localizada en el citoplasma, recién sintetizada. Mediante un mecanismo de
compuertas, la Ach de las vesículas se intercambia con la que se localiza en el
citosol y de esta manera juegan un papel secundario en la disponibilidad de
Ach. Al mismo tiempo se han reportado dos tipos de mecanismos de liberación de
Ach. Por un lado esta el mecanismo de liberación lenta, que se observa en las
neuronas en reposo, el cual fue originalmente descrito por Fatt y Katz, este
probablemente se presenta en todas las sinapsis colinérgicas. El segundo se
presenta cuando un potencial de acción llega a la terminal presináptica. En el
primer caso con la liberación lenta de la Ach, se producen los llamados
potenciales miniatura o "Mini end plate potentials" (MEPP).
(Potenciales miniatura en placa terminal). Se ha sugerido que cada potencial
miniatura resulta de la liberación de cantidades finitas o "Cuantos"
de Ach y cuando la terminal presináptica es despolarizada aumenta el número de
"cuantos" de Ach liberados por unidad de tiempo. En una hipótesis
alternativa se piensa que la Ach se libera directamente del citoplasma. En este
modelo una cantidad definida de "cuantos" de Ach son liberados porque
una cantidad definida de canales en la membrana están abiertos por un periodo
de tiempo, que es cuando la concentración de Ca++ se eleva.
Las vesículas de acetilcolina de mamíferos
contienen aproximadamente 2,000 moléculas de Ach, ientras que las vesículas del
pez torpedo tienen 20,000.
La
liberación de Ach requiere de la presencia de Ca++ extracelular, el cual entra
a las neuronas cuando éstas se encuentran despolarizadas. Se ha propuesto que
una corriente de Ca++ que es voltage dependiente sea el evento inicial para la liberación de
la Ach., la cual ocurre 200 µsec más tarde. La presencia de toxina botulínica
puede inhibir este proceso, esta es producida por la bactoria anaeróbica
clostridium bltulinum, esta es mas portente a nivel periférico, lo cual lleva a
parálisis de los músculos respiratorios y muerte por asfixia.
Sin embargo la toxina botulínica tiene
utilidades clínicas en manos expertas. Los cirujanos plásticos las usan para
disminuir las arrugas faciales, contracciones dolorosas en músculos del cuello
(tortícolis espasmódica), y problemas de sudoración excesiva.
EL
RECEPTOR NICOTÍNICO.
Fue este el primer receptor a
neurotransmisores que se caracterizó bioquímicamente. Su localización en la
placa neuromuscular hizo posible que se le explorara de manera extensiva con
técnicas electrofisiológicas. Se utilizaron las especies de pez torpedo (es una
matarraya) y el veneno de la vívora Bungarus multisinctus y en otras
serpientes.
El tejido electrico del pez tiene una alta
densidad de receptores nicotínicos empaquetados y tienen el mismo origen
embriológico que el de la unión neuromuscular, solo que con mayor densidad de
receptores colinñergicos. Este ótgano
eléctirco, da descargas de menos de 60 volts y 150 amperes, <la
concentración d elos recepotres de nicotina es de de 100 pmol/mg de proteina
1000 veces mayor que el de la placa neuromuscular. El veneno de la serpientes
se llama alfa bungaro toxina, y fue uilizado para aumentar el peso de los
recpetores y poder analizarlos y separarlos mediante la cromatografía, ademas
que es una herramienta para detectar de manera selectiva a los receptores.
El receptor nicotínico es una proteína
pentamérica compuesta de unidades heterólogas, dos alfa, beta, gama y delta
(receptor nicotínico de placa neuromuscular). Cada subunidad
parece estar codificada por diferentes genes. Este receptor se aisló con la
ayuda de algunas toxinas como la alfa-bungaro toxina y la toxina alfa de la Naja
naja siamensis. Con la utilización de diferentes ligandos farmacológicos,
se sabe en la actualidad que por lo menos existen varios subtipos de receptores
nicotínicos. Los receptores nicotínicos en el cerebro están únicamente compuestos
de unidades alfa y beta, y estas presentan diferencias entre si, de tal manera
que hay subtipos de receptores nicotínicos dependiendo de las diferencias de
las cadenas alfa (alfa-2, alfa-5, alfa-7) lo mismo ocurre con las cadenas beta.
El mapeo y localización de las diferentes unidades de los receptores
nicotínicos ha sido una tarea importante, ya que la localización de diferentes
subunidades de los receptores nicotínicos pueden explicar una variedad de
funciones de estos y la interacción con otros sistemas de neurotransmisión (por
ejemplo, los subtipos alfa-7 se han involucrado en procesamientos de filtraje
de tipo sensorial y se localizan en el tálamo).
La transmisión colinérgica es primariamente nicotínica en la médula
espinal y sistema nervioso vegetativo, mientras que los receptores nicotínicos
así como los muscarínicos, se localizan en áreas corticales y subcorticales. La
relación entre receptores muscarínicos y nicotínicos en el SNC es a favor de
los muscarínicos. Estudios estructurales de los receptores nicotínicos muestran
que las subunidades se encuentran dispuestas alrededor de un canal central, con
la más grande porción de la proteína expuesta hacia la superficie extracelular.
La cavidad central es el ionóforo o canal iónico, el cual en el estado de
reposo es impermeable a los iones. Cuando es activado, su diámetro se abre a
6.5 A. Este canal abierto es selectivo para cationes. Lla permeabilidad de este
canal para algunos cationes parece estar
limitado en forma primaria al diámetro del canal abierto. La subunidad alfa, es
el sitio para la unión de los agonistas
y antagonistas competitivos y es la superficie primaria a donde se asocia la
toxina de víbora alfa-bungaro toxina.
Un
sitio para las uniones de ligandos existe en cada una de las subunidades alfa,
la ocupación de ambos sitios es necesaria para la activación de los receptores.
Existen indicaciones de que hay una cooperación positiva en la asociación con
los agonistas.
Una
gran variedad de respuestas se observadan en las células de vertebrados ante la
señal de Ach. La activación de los receptores muscarínicos se ha relacionado a
diversos efectos como aprendizaje, memoria, atención, estado de ánimo,
nocicepción, termorregulación, función motora, sueño y funciones
neuroendócrinas .
RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
Los estudios de Langley y Dale demostraron
que algunos efectos de la administración de Ach a nivel periférico, se podían
mimetizar con la administración del alcaloide muscarina, que se obtiene el
hongo Amanita muscaria, . Los
efectos de la estimulación de los receptores muscarínicos se pueden distinguir
de los nicotinicos claramente, los primeros son excitatorios o inhibitorios,
mientras que los nicotínicos son siempre excitarios. Los receptores
muscarínicos se bloquean selectivamente con atropina o escopolamina, mientras
que los nicotínicos lo hacen con el curare.
Además de estar presentes en nueornas y en
glía, los receptores muscarínicos estan presentes en corazón, músculo liso,
glandulas lacrimales y salivales.
Existen evidencias bioquímicas,
farmacológicas y genéticas que apoyan la existencia de al menos cinco tipos de
receptores muscarínicos . La estructura de este receptor es semejante a la del
receptor adrenérgico, ambos transducen las señales bioquímicas desde la
membrana interactuando con las proteínas unidas a GTP (Proteínas G). La participación de varias macromoléculas que
interactúan con la activación del receptor muscarínico contribuyen a la
observación de que la respuesta muscarínica es más lenta, comparada con aquélla
mediada por los receptores nicotínicos. La estimulación de los receptores
muscarínicos produce una de las siguientes tres respuestas: (1) inhibición de
la adenilato ciclasa, (2) estimulación
de la fosfolipasa C y (3) activación de los canales de K+. A pesar de esta
diversidad de respuestas en todos los casos hay una interacción con la proteína
G. Dependiendo de la naturaleza de la proteina G, la interacción con el
receptor inicia uno de los diferentes eventos bioquímicos que han sido mencionados
previamente. El mecanismo mediante el cual los receptores muscarínicos inhiben
a la adenilatociclasa es a través de la activación de una proteína G
inhibitoria (Gi). Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrolisis de
fosfoinosítidos por activación de una fosfolipasa C que es específica para
fosfoinosítidos (ver tabla 4). La activación de esta enzima también requiere
del GTP. La hidrólisis de los bifosfatos de fosfatidilinositol conduce a dos
potenciales de segundos mensajeros: el trifosfato de inositol (InsP3) y al
diacilglicerol. Finalmente los agonistas muscarínicos también incrementan la
conductancia específica a K+ y por lo tanto hiperpolarizan la membrana cardiaca
y las membranas de otras células. Este
efecto muscarínico puede ser mimetizado por análogos de GTP y la respuesta es
modificada por la toxina pertusi, la cual riboxila e inactiva a la proteína Gi.
La propuesta de que la proteína G se une al receptor muscarinico en el canal a
K+ es apoyada por datos recientes, que muestran que las subunidades purificadas
de la proteína G regulan la conductancia a K+ y también por la evidencia de que
otros receptores acoplados a canales lo hacen a través de un mecanismo similar.
Los receptores musscarínicos se han
involucrado en varias funciones del sistema nervioso: cognición, aspectos
sensoriales, motores, procesos de reforzamientos. Los antagonistas del subtipo
M1, se han involucrado en problemas cognitivos. En la enfermedad de Parkinson,
la reducción severa de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra es el
hallazgo patológico central. Esto hace que se pierda el balance entre
estructuras dopaminérgicas y colinérgicas, que intervienen en la regulación
motora. Por esta razón se empelan agentes anticolinérgicos de manera conjunta
con agentes que aumenten la síntesis de dopamina (Vg. L-Dopa). Agentes como el
trihexifenidil o biperideno, se emlean para dichos fines. Lo mismo se hacía,
cuando se empleaban los llamados antipsicóticos típicos, que como efecto
secundario al bloquear los receptores doppaminérgicos D-2, inducían el
parkinsonismo, el cual era aliviado con estos anticolinérgicos.
El estudio con animales transgénicos, a cada
uno de los subtipos de receptores muscarínicos, ha permitido entender mas de
las funciones en las que puedan estar involucrados. Los animales con este tipo de manipulación
selectiva son viables y fértiles. EL ratón transgénico para el receptor
muscarínico M1 mostró dificultades en las pruebas que implican memroia de trabajo
y consolidación de la misma. Lo anterior
comprobaba el papel de estos receptores en meoria y aprendizaje. Además
que estos animales fueron resistentes a la inducción de epilepsia con
pilocarpina, como ocurre en los animales intactos. Esto pone de relieve el
papel de este subtipo de receptor en la epilepsia.
En animales transgénicos para el stipo M2, se
observó deficiencias en la prueva de de evitación pasiva, memoria de trabajo, y
en potenciación a largo plazo en el hipocampo. Tambien tienen una reducción de
la analegesia inducida por agosnistas M2. También interviene en la regulación
de la temperatura, ya que los agonistas muscarínicos porucen hipotermia. Muchos
efectos observados en los animales transgénicos a M2, se sinergizaron en
animales knockout a M4 y M2. Respecto a
los subtipo M3 y M5, que tienen poca densidad en el SNC; se observó que los
ratones transgénicos tenían problemas de hipofagia, y problemas en la
regulación del apetito.
lunes, 7 de abril de 2014
RECEPTORES, TRANSPORTADORES Y ENZIMAS COMO MECANISMOS
DE ACCIÓN DE PSICOFÁRMACOS.
Las
diferentes drogas que afectan al sistema nervioso lo hacen por modificaciones
en las diferentes proteínas que establecen el funcionamiento de la sinapsis. La
división que se hace de estos mecanismos esta organizada para poder entender
que ocurre cuando se modifican cada uno de los elementos de la sinapsis.
La
disponibilidad de las moléculas precursoras es un evento clave. Estas son la
materia prima. Si se fiera a elaborar pan, La materia prima sería la harina de
trigo. La maquinaria para el resto del proceso en el fabricar un pan, sería el
equivalente a las enzimas en el caso de los neurotransmisores. Y la envoltura
en la que se vende el pan serían las vesículas sinápticas. Pero si no hay
trigo, no hay harina, y todo lo demás puede estar en buenas condiciones, pero
el resultado final, será que no hay pan.
La
disponibilidad de una materia prima para fabricar un neurotransmisor puede ser
que no llegue a las neuronas, o que los mecanismos de trasporte (proteínas
acarreadoras), no funcione. Por ejemplo, el hemicolinium 3, bloque el
transportador de la colina en las neuronas colinérgicas. El resultado final de
este bloqueo será una baja en la disponibilidad de acetilcolina.
Lo mecanismos
de transporte son proteínas que funcionan como “bombas” hidráulica, esto es
envían agua en contra de un gradiente de gravedad, hasta el tinaco de casa. Las
bombas biológicas, introducen moléculas en contra de gradientes de
concentración o de carga eléctrica. Puede ser que el interior de la célula
tenga una concentración de una sustancia mayor que el exterior, y que se
requiera mantener esta diferencia, entonces las bombas ingresan moléculas en
contra de este gradiente. Son mecanismos que funcionan con inversión de
energía, tomada del ATP.
Las enzimas
de síntesis de neurotransmisores, también sin eventos manipulables, si se
conoce la dinámica de estas o grupos no prostéticos que actúan en ellas. Un
grupo prostético, es aquel que sin ser una proteína o aminoácido, permiten el
buen funcionamiento de las enzimas, por ejemplo el grupo Hem de la hemoglobina,
que contiene hierro, hace que la estructura cuaternaria de la proteína
sanguínea se mantenga activo y que capte oxígeno. En las enzimas que forman neurotransmisores
hay grupos prostéticos como el cobre, o coenzimas, que restablecen los estados
de oxido-reducción óptimos de las enzimas, para que estas puedan ejercer un
trabajo óptimo sobre sus sustratos.
Algunas drogas compiten por los sustratos normales de las enzimas y
desplazan a los compuestos naturales.
Hay drogas
que van a impedir el almacenamiento de los neurotransmisores formados o en
proceso de formarse, como es el vesamicol, para el sistema colinérgico, y la
reserpina o tetrabenazina para el sistema de monoaminas. Al no almacenarse en
las vesículas, el producto final no se libera a la hendidura sináptica y es
destruido por las Mono amino oxidasas (MAO) en el citosol, Algunas drogas como
los inhibidores de las mono amino oxidasas, aumentan la duración de los NTs,
por bloqueo de su degradación.
También los
mecanismos de liberación de la presinapsis
pueden ser manipulados farmacológicamente, por ejemplo la cocaína, aumenta la
liberación de monoaminas, mientras que agentes que seciuestran calcio
(quelantes), la bloquean.
En el área
de los receptores hay drogas que producen un efecto similar al del NTs endógeno
y se les llama de manera general agonistas miméticos. Otros drogas bloquean a
los receptores. Sin antagonistas y bloquean la acción del neurotransmisor, es
decir lo antagonizan.
Los
transportadores de neurotransmisores, son moléculas de 12 dominios membranales,
que recapturan al neurotransmisor o los catabolitos de estos. Estas proteínas
transportadoras son similares, y de hecho pueden contener segmentos de
secuencias de aminoácidos equivalentes.
Un tipo de
estos transportadores es el que se parece
al transportador de
sodio/potasio, se llama acarreador de soluto de la familia de genes
SLC6, e incluye transportadores de serotonina, norepinefrina, dopamina, GABA, y
glicina pueden estar localizado en neuronas y glía. Otra clase de transportador
tiene una alta afinidad por glutamato también se le conoce coo acarreador de
solutos del grupo de genes SLC1.
Hay un
tercer acarreador de proteínas que se localiza en el interior de las vesículas
sinápticas. Este pertenece al grupo de genes SLC18, se corresponde al sistema
de recaptura de serotonina, norepinefrina dopamina e histamina. Además del
transportador vesicular de acetilcolina. Hay también sistemas d inhibición de
la recaptura SLC18, (VANTs), el sistema inhibidor de aminoácidos excitatorios
SLC32 el VIAATs).
El sistema de
transportadores de monoaminas comparte homologías estructurales porque
pertenecen a la misma familia. En el caso de la serotinina se llama SERT
(Serotonin reuptake transporter), para la norepinefrina se le llama NET y para
dopamina DAT. El transportador en las vesículas sinápticas se llama VAMT2
(vesicular mono amine transporter 2), y este si es idéntico para serotonina,
norepinefrina, dopamina e histamina. Esto podría explicar el porque compuestos
como la reserpina, modifica el almacenamiento de las monoaminas en general, y
con esto baja la eficiencia de estas sinapsis.
Las
proteínas de recaptura de las monoaminas trabajan en paralelo con las bombas de
sodio y potasio y requieren de energía para su funcionamiento. Los niveles
bajos de sodio o cloro, por ejemplo, pueden modificar los mecanismos de
recaptura.
RECEPTORES A NEUROTRANSMISORES
Estos son
glicoproteínas, que permiten la comunicación entre el exterior y el interior de
la célula. Pueden ser de cinco dominio transmembranales, acoplados a un
ionóforo, de acción rápida e intervienen en cambio en el potencial de membrana:
despolarización e hiperpolarización. Esto es cambian la polaridad de la
membrana por el ingreso de sodio y salida de cloro, o en el caso de aminoácidos
inhibitorios (GABA y Glicina periférica), aumentan el ingreso de aniones como
cloro y con eso crean una estado excesivo de cargas positivas que detienen los
potenciales de acción en esa zona.
Otro grupo de
receptores son de siete dominios transmembranales, acoplados a sistemas
efectores, como la proteína G.
Para cada
neurotransmisor hay varios subtipos de receptores. Por supuesto que el
neurotransmisor actúa sobre todos sus receptores. Si comparamos a los
receptores con cerraduras de puertas, diremos que el neurotransmisor endógenos,
es la llave maestra de sus propios receptores.
Los diferentes fármacos o drogas pueden tener variabilidad en sus
afinidades por las cerraduras, e incluso no abrirlas. Esto es lo que
explicaremos a continuación.
Una sustancia
puede ser un AGONISTA, si produce el mismo efecto que el neurotransmisor en un
tipo de sus receptores. Esto es, produce cambios en sus proteínas G,
fabricación del segundo mensajero, etc. Este efecto se puede lograr con
moléculas del miso neurotransmisor, drogas similares, y por mecanismos
indirectos, como puede ser el aumento de la liberación (por ejemplo con
anfetaminas y cocaína), bloqueo de recaptura presináptica
(antidepresivos), o por inhibición de
los mecanismos de degradación del neurotransmisor, por ejemplo con inhibidores
de las mono amino oxidasas, o de las acetil colinesterasa. El efecto neto en esto
casos será mayores niveles del neurotransmisor en la hendidura sináptica.
NO
AGONISTAS. Este puede ser compuestos, que aún cuando ocupen los sitios del
receptor no activan los mecanismos efectores para desencadenar un efecto
biológico, que esta detectable pero no suficiente.
ANTAGONISTAS. El compuesto ocupa el receptor, pero no activa a la
proteína G, no hay un efecto biológico, pero impide la acción del agonista en
ese sitio. En un sentido farmacológico, actúan como neutralizadores.
AGONISTAS
INVERSOS: Bloquean el receptor y cancelan cualquier función en el, lo
inactivan. Este tipo de drogas son útiles en caso de intoxicaciones o
sobredosis como el flumasenil en el caso de las benzodiacepinas o la naltrexona
en el caso de los opioides.
Hay un
equilibrio funcional entre el número y afinidad de los receptores y la cantidad
de neurotransmisor en la hendidura sináptica. A mayor cantidad de este último,
disminuye primero la afinidad de los receptores (desensibilización), o baja del
número de receptores (regulación hacia abajo), por cantidad de membrana
neuronal. El efecto neto sobre las neuronas blanco se mantiene de manera
homeostática. Lo mismo ocurre si hay una baja de neurotransmisor, en el lapso
de horas hay una hipersensibilidad, pero si esto persiste hay una regulación
hacia arriba de los receptores por cantidad de membrana neuronal (regulación
hacia arriba). La afinidad que una sustancia tiene por un receptor se puede
medir y es un logaritmo de base negativa que se expresa como la constante de
afinidad o Kd. La cantidad de ligando que ocupa un espacio finito de membrana
celular se le conoce como unión máxima o B max, (binding). Ambas variables
tienen una traducción funcional.
Por ejemplo,
una persona con enfermedad de Parkinson, tiene una baja en los niveles de
dopamina en el estriado, si toma L-Dopa, que aumenta la síntesis de dopamina,
mejora, pero por uno minutos después de ingerir su medicamento, aumentan sus
movimientos involuntarios, que parecen coreo atetosis. Esto se ha explicado
como el efecto de la llegada de la nueva dopamina que proviene de la L-dopa
ingerida, y su impacto sobre los receptores dopaminérgicos regulados hacia
arriba, en lo que que también se conoce como una denervación bioquímica.
LAS ENZIMAS
COMO BLANCOS DE DROGAS.
Algunas de
las enzimas que participan en la síntesis de neurotransmisores, o en su
destrucción, pueden modificar la disponibilidad de las moléculas transmisoras.
Las enzimas aceleran la conversión de una sustancias, que se llama sustrato, a
otra sustancia que se llama producto. La capacidad de una enzima para hacer
esto, su velocidad, y los mecanismos que la activan e inactivan son lo que se
ha denominado dinámica enzimática. En las enzimas, que son proteína, hay sitios
de unión para su sustrato. Los inhibidores de la acción enzimática, impiden que
esta se una a su sustrato. Algunos
inhibidores enzimáticos son irreversibles, otro son reversibles.
A los
primeros se les llama “inhibidores suicidas”, porque el enlace entre esta
molécula y la enzima es covalente e irreversible. Esto hace que la enzima quede
inactivada, y es hasta que se fabrique nueva enzima sin el inhibidor que la
función bloqueada se recupera. Eso puede tardar varios días. Un ejemplo de lo
anterior ocurre con la droga para cloro- fenil alanina (PCPA), la cual se une
irreversiblemente a la triptofano hidroxilasa, la enzima de síntesis principal
y factor limitante de este proceso. Por ejemplo, fue utilizada por Michel
Jouvet y su grupo, como un modelo de inducir insomnio total en el gato, lo
mismo que la destrucción de las células serotoninérgicas del puente. Al cabo de
tres días de inyecciones de PCPA, los gatos dejaban de dormir, situaciones que
duraba hasta una semana. Si se administraba el compuesto 5-hidroxi triptófano,
que es el producto que se obtiene de la interacción del L-triptófano y la
enzima triptofano hidroxilasa, El gato volvía a dormir. Se estaba puenteando el
paso bloqueado, administrando el producto de la enzima inhibida.
En las
drogas con uniones reversibles, hay una competencia entre esta sustancia y el
sustrato normal de la enzima, la unión se efectuará en función de la afinidad
que la enzima tenga por uno u otro, droga o sustrato fisiológico.
En el grupo
de enzimas que degradan a los
neurotransmisores, algunos ejemplos son los inhibidores de las mono amino
oxidasas, los inhibidores de las colinesterasas.
IONÓFOROS COMO BLANCO DE DROGAS.
La
membrana celular crea una barrera para el paso de los iones, que son partículas
de carga positiva (cationes) o negativa (aniones). Aún cuando son de bajo peso
molecular, sus cargas los rodean de “nubes” de partículas de agua. Por lo que
se requiere del paso de estos por canales o túbulos, algunos de los cuales
están regulando activamente el paso de los iones, Los canales que se modifican
más en psicofarmacología son los canales de sodio, potasio, cloro y calcio. Los
canales iónicos que se regulan por neurotransmisores se denominan canales
iónicos regulados por ligandos, estos canales están acoplados a receptores a
neurotransmisores. Hay otro grupo de canales que se encuentran acoplados a
cambios de voltaje de la membrana, entonces cuando se aplica un estímulo
umbral, la membrana se despolariza, permitiendo con esto, una entrada masiva de
sodio, que se acumula, como si fuera una represa de sodio en el exterior de la
célula, pero al abrirse los canales de sodio este inunda el interior, en una
segunda fase de la despolarización sale el potasio, también de carga positiva,
y esto inicia la repolarización de la membrana.
El efecto de
los psicofármacos que actúan en los receptores acoplados a canales iónicos es
inmediato. Por ejemplo los ansiolíticos e hipnóticos, como las benzodiacepinas,
non-benzodiacepinas, barbitúricos y alcohol, actúan muy rápido en la corrección
de algunos de los síntomas. Mientras que los medicamentos que actúan sobre los
receptores complejos acoplados a proteína G, tardan días o semanas en verse sus
efectos clínicos, como sucede con algunos antidepresivos.
Otros
receptores que funcionan acoplados a un canal iónico son: el receptor
nicotínico, el receptor GABA-A, el receptor a glicina, el receptor a serotonina
5-HT3. El caso del receptor NMDA, es atípico. Pues aún cuando tiene un canal
iónico, este funciona con ligandos y voltaje. El canal permite el paso de
calcio, aún cuando tiene un “tapón” de magnesio en su interior, que se remueve
por el voltaje, los sitios de unión a neurotransmisores, son ocupados por el
ácido glutámico y la glicina. Al igual que los receptores GABA-A, hay varios
ligando que pueden unirse a diferentes puntos del canal, como es el caso del
anestésico ketamina, y el alucinógeno fenciclidina o polvo de ángel.
Aún cuando
la mayoría de los receptores acoplados a canales iónicos tienen cinco unidades,
es decir son pentaméricos, ahora sabemos que también hay tetrámeros. Esto
tienen 3 regiones transmembranales y cuatro cadenas. Ejemplos de estos
receptores son los receptores a glutamato, AMPA, Kainato, NMDA.
Los sitios
en los cuales se fijan moléculas que no son neurotransmisores, pero que van a modificar la respuesta neta
del receptor, se llaman sitios alostéricos. Puede haber dos tipos de
alosterismo, el positivo, en donde se potencializa en efecto del
neurotransmisor que activa el receptor, o alosterismo negativo, en donde el
efecto de la molécula es lo opuesto al del ligando natural al receptor. Los
compuestos que ocupan los sitios alostéricos no pueden de manera aislada actuar
como si fueran neurotransmisores, se requiere que los ligandos naturales estén
en su sitios para que se aumente o atenué el efecto.
Un ejemplo
claro al respecto lo proporciona el receptor GABA-A. Algunos de los sitios
alostéricos positivos son a las benzodiacepinas, etanol, barbitúricos. Estos
potencian el mantener mayor tiempo el canal de cloro abierto. Mientras que la
picrotoxina, funciona con alosteriso negativo, y al cerrarse el canal de cloro,
aparecen convulsiones.