NEUROBIOQUMICA DE LA SEROTONINA

La serotonina (5-HT), deriva su nombre de la observación de que después de la coagulación, el suero sobrenadante incrementa el tono de los vasos sanguíneos, de ese suero se aisló lo que después se conoció como serotonina. Otro grupo italiano aisló la misma sustancia de las paredes intestinales, y como también aumentaba la contracción del tracto digestivo le llamaron enteronina, con el tiempo sobrevivió el nombre de serotonina.  La 5-HT es un neurotransmisor del sistema nervioso (SN) y del plexo mientérico del tracto gastrointestinal. Concentraciones elevadas de esta sustancia se localizan en, las células del sistema enterocromafín del tracto grastrointestinal y de los vasos sanguíneos. La fisiología y neurobioquímica de este neurotransmisor es compleja, ya que además de ser un neurotransmisor, tiene funciones de neurohormona local, es decir funciones parácrinas.

     Este NT se ha implicado en varias funciones como el sueño, la regulación neuroendócrina, en esta última, como  el precursor de la hormona melatonina en la glándula pineal. También se ha relacionado en las conductas de alimentación, agresión, sexual, etc. Se le ha vinculado con algunas enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, la depresión, y la ansiedad. Existe una gran concentración de 5-HT en las paredes del intestino delgado y  en las plaquetas sanguíneas. En el sistema nervioso central también se le localiza en algunas estructuras como el rafé pontino. De las estructuras encefálicas con mayor concentración de 5-HT es la glándula pineal.

SÍNTESIS.

El precursor inicial de la 5-HT es el amino ácido esencial triptófano, el cual entra fácilmente al SNC después de cruzar la barrera hemato-encefálica. La triptofano hidroxilasa (TrH), es la primera enzima de la síntesis de 5-HT, esta utiliza como cofactores al oxigeno molecular y a la L-eritro-tetrahidrobiopteridina (THBP). Un átomo de oxigeno se utiliza para formar el 5-hidroxitriptofano (5-HTP). La Km de la enzima para el triptofano es de 50 a 120 µM. La concentración de triptofano en el cerebro es de cerca de 30 µM, por lo tanto, el incremento en la disponibilidad del triptofano da como resultado  un incremento en la síntesis de serotonina (estrategia de carga de precursor). El triptofano se une a la albúmina plasmática y a sustancias como los ácidos grasos, que al competir con los sitios de unión de la albúmina, pueden elevar los niveles de triptofano libre y por lo tanto los niveles de 5-HT en el cerebro.

                La TrH se encuentra sólo en las células que sintetizan 5-HT, su distribución en el cerebro, es paralela a la de 5-HT. La hidroxilación del triptofano es el evento que limita la formación de serotonina. Entre los numerosos inhibidores de esta enzima, el mas conocido es la p-cloro-fenilalanina (PCPA), que se une a la enzima TrH en forma irreversible.

El siguiente paso es la descarboxilación del 5-HTP por la enzima L-amino ácido descarboxilasa, esta reacción es dependiente de fosfato de piridoxal-5'. Esta es una enzima no-especifica, que probablemente está relacionada con otros sistemas de neurotransmisión (Vg. catecolaminas), debido a los anterior, se pueden detectar niveles de 5-HT elevados en células que normalmente no la contienen, cuando se administra el precursor 5-HTP.  Al finalizar este evento enzimático se tiene como resultado a la 5-HT.

Control de la síntesis. Bajo condiciones fisiológicas normales, la triptofano hidroxilasa no está totalmente saturada, como ha sido mencionado con anterioridad, esto se debe a que la enzima no está trabajando a toda su capacidad. Por lo que en este caso, y a diferencia de lo que ocurre con las catecolaminas (Vg. con la tirosina hidroxilasa), la síntesis de 5-HT puede ser incrementada por las llamadas "cargas de precursor", La disponibilidad del L-triptofano, es entonces un factor importante para la síntesis de 5-HT. En algunos países esta estrategia terapéutica se empleo para el manejo de la depresión y el insomnio, solo que este tipo de tratamiento se ha descontinuado, ya que se observó, la presencia de una alteración conocida como eosinofilia necrotizante, que altera básicamente músculos y articulaciones. Al parecer la causa de este problema se atribuye a uno de los excipientes que contiene el producto comercial. Algunas sustancias que bloquean a la enzima principal de síntesis, la triptofano hidroxilasa es la DL-paraclorofenilalanina (PCPA), qué ha sido una herramienta de gran utilidad para explorar las funciones en las cuales puede estar involucrada a la serotonina (v.gr. en el sueño su administración produce insomnio en el gato), otras son: el 6-fluoro-triptofano y la  propildopacetamida. De los inhibidores de la descarboxilasa de los amino ácidos aromáticos tenemos a algunos derivados de la hidrazina como la carbidopa y la   alfa-metil 5-HTP.

El almacenamiento de la 5-HT tiene muchas cosas en común con el de las catecolaminas. La 5-HT se piensa que también está unida a un complejo de proteínas, a iones divalentes y a trifosfato de adenosina. La 5-HT es capturada en forma activa por las vesículas sinápticas. La reserpina y la tetrabenazina modifican el almacenamiento en vesículas sinápticas, por lo cual la 5-HT permanece en el citosol, y es en este lugar en donde es destruida por las monoamino oxidasas. 

  

La 5-HT es liberada por un mecanismo de exocitosis que es dependiente de Ca++. El proceso es regulado por autorreceptores entre otras cosas. Otros NT coexisten con la 5-HT: las células en el núcleo rafé medularis contienen 5-HT y sustancia P, algunas otras células contienen las combinaciones de leucina-encefalina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH) y quizás otras sustancias que coexisten con 5-HT. Algunos otros NT que se han involucrado en la liberación de 5-HT incluyen a dopamina, norepinefrina, acetilcolina y prostaglandinas. Algunas drogas que modifican la liberación de 5-HT incluyen a la anfetamina y fenfluramina, la anfetamina alogenada, para-cloro anfetamina, es mucho mas potente que su contraparte sin alogenación. Algunos antidepresivos como la clorimipramina y amitriptilina pueden liberara también 5-HT al mismo tiempo que bloquean la recaptura. La regulación de la liberación  de 5-HT depende de una serie de factores como son: el tráfico axónico, la disponibilidad del precursor, y la modulación por autoreceptores.

Al finalizar la acción de la 5-HT esta es removida por un mecanismo de recaptura, dentro de las terminales presinápticas. Este sistema como otros de los mencionados previamente es de alta afinidad, baja capacidad y alta especificidad. Es sodio y temperatura dependientes y posee saturabilidad. Un mecanismo de recaptura similar se presenta en la glándula pineal, la retina, el plexo mientérico y en las plaquetas. Algunas de las sustancias que pueden bloquear este mecanismo son el citalopram, paroxetina, sertralina y fluoxetina.

  La proteína transportadora de serotonina se conoce con las siglas en inglés de SERT (Serotonin Reuptake Transported). En rata la proteina SERT esté compuesta de 630 amino ácidos, con un peso molecular de 68 000 Daltons. Un solo gen codifica a SERT y está localizado en el brazo largo del cromosoma 17. El RNAm para SERT se localiza únicamente en neuronas serotoninérgicas, mientras que en glí, en donde se ha observado in vitro también recaptura de serotonina, no se ha detectado RNAm para SERT, lo cual puede indicar que existen más de dos mecanismos de recaptura de 5-HT. Esta proteína transportadora tiene 12 dominios transmembranales, y su estructura  es similar a la de otras moléculas transportadoras de otros sistemas de neurotransmisión.  La proteína SERT exhibe cerca del 50 % de homología cpn las proteías transportadoras de dopamina (DAT) y norepinefrina (NET). Aún cuando hay homología en las proteínas transportadoras de neurotransmisores, estas tienen farmacología específica, por ejemplo la desimipramina tienen 150 veces más potencia por NET que por SERT, mientras que fluoxetina tiene hasta 75 veces más potencia por SERT que por NET. Sin embargo hay sustancias como la cocaína que actúan sobre las proteínas SERT, NET, y DAT. 

Una vez que la 5-HT se re-localiza nuevamente en la terminal presináptica el trabajo del catabolismo se lleva a cabo mediante las monoamino oxidasas (MAOs) (Flavoproteinas), y en especial por la MAO-A (Fig 2).  Existen dos isoenzimas MAO, las cuales son denominadas como MAO-A y MAO-B. La 5-HT y NE son catabolizadas por la MAO-A, mientras que la dopamina por la MAO-B. Los inhibidores MAO (IMAO), fueron los primeros antidepresivos utilizados (Iproniacida), con características de ser inespecífico. En la actualidad tenemos IMAOs específicos. IMAO-A: clorgilina y moclobemida. IMAO-B: selegilina (Deprenil).

El primer catabolito que se obtiene de la degradación de la 5-HT es el 5-hidroxi indol acetaldehido, el cual se oxida por la acción de la  Aldheido deshidrogenasa dependiente de  NAD+  para formar el acido 5-hidroxi indolacetico o también puede ser reducida por la aldehido reductasa dependientes de NADPH a  alcohol 5-hidroxi triptofol. El producto final del catabolismo de la serotonina por cualquiera de las vías es el ácido 5-hidroxi indol acético (5-HIIA),  el cual tiene una distribución similar a las de la serotonina en el SNC. Se han sugerido otras vías de catabolismo de la 5-HT que dan como resultado  a la N-metil-serotonina, la bufotenina y la tetrahidro beta carbolinas.

NEUROANATOMÍA DE LA SEROTONINA.

Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen 5-HT están localizados en forma primaria en los núcleos del rafé, de donde envían proyecciones a casi todos los niveles del SNC.  El núcleo rafe dorsalis (B7) proyecta al neocortex, corteza piriforme, bulbo olfatorio, neostriado, tálamo, amígdala, hipocampo, sustancia negra y locus coeruleus. El núcleo centralis superior (B8) proyecta a la corteza cerebral, hipocampo, núcleo supraquiasmático, área hipotalámica anterior, área medial preóptica,  los núcleos arcuato y de las astas dorsales de la médula espinal.  El núcleo rafe obscurus (B2) y los núcleos del rafe pallidus (B1), que contiene a la sustancia P, se proyectan a las células de la columna intermediolateral y las astas ventrales de la médula espinal.

RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS.

El análisis de los sitios receptores a 5-HT ha sido uno de las aproximaciones mas productivas al entendimiento de su acción, tanto a nivel del SNC como a nivel periférico. En la actualidad se han descrito por lo menos 7 familias de receptores a 5-HT, estos sitios se han diferenciado mediante técnicas de radioligandos en homogenados cerebrales: 5-HT (1A), 5-HT(1B),  5-HT(1D), 5-HT(1E), 5-HT (1F), 5-HT (2 A), 5-HT (2B),5-HT (2C),  5-HT3, 5-HT4, 5-HT (5 A), 5-HT (5B),  5-HT6 y 5-HT7 .

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NEUROBIOQUÍMICA Y PSICOFARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS. DR. RAFAEL J. SALIN-PASCUAL   2a Edición