RECEPTORES, TRANSPORTADORES Y ENZIMAS COMO MECANISMOS DE ACCIÓN DE PSICOFÁRMACOS.

    Las diferentes drogas que afectan al sistema nervioso lo hacen por modificaciones en las diferentes proteínas que establecen el funcionamiento de la sinapsis. La división que se hace de estos mecanismos esta organizada para poder entender que ocurre cuando se modifican cada uno de los elementos de la sinapsis.

    La disponibilidad de las moléculas precursoras es un evento clave. Estas son la materia prima. Si se fiera a elaborar pan, La materia prima sería la harina de trigo. La maquinaria para el resto del proceso en el fabricar un pan, sería el equivalente a las enzimas en el caso de los neurotransmisores. Y la envoltura en la que se vende el pan serían las vesículas sinápticas. Pero si no hay trigo, no hay harina, y todo lo demás puede estar en buenas condiciones, pero el resultado final, será que no hay pan.

 La disponibilidad de una materia prima para fabricar un neurotransmisor puede ser que no llegue a las neuronas, o que los mecanismos de trasporte (proteínas acarreadoras), no funcione. Por ejemplo, el hemicolinium 3, bloque el transportador de la colina en las neuronas colinérgicas. El resultado final de este bloqueo será una baja en la disponibilidad de acetilcolina.

  Lo mecanismos de transporte son proteínas que funcionan como “bombas” hidráulica, esto es envían agua en contra de un gradiente de gravedad, hasta el tinaco de casa. Las bombas biológicas, introducen moléculas en contra de gradientes de concentración o de carga eléctrica. Puede ser que el interior de la célula tenga una concentración de una sustancia mayor que el exterior, y que se requiera mantener esta diferencia, entonces las bombas ingresan moléculas en contra de este gradiente. Son mecanismos que funcionan con inversión de energía, tomada del ATP.

  Las enzimas de síntesis de neurotransmisores, también sin eventos manipulables, si se conoce la dinámica de estas o grupos no prostéticos que actúan en ellas. Un grupo prostético, es aquel que sin ser una proteína o aminoácido, permiten el buen funcionamiento de las enzimas, por ejemplo el grupo Hem de la hemoglobina, que contiene hierro, hace que la estructura cuaternaria de la proteína sanguínea se mantenga activo y que capte oxígeno.  En las enzimas que forman neurotransmisores hay grupos prostéticos como el cobre, o coenzimas, que restablecen los estados de oxido-reducción óptimos de las enzimas, para que estas puedan ejercer un trabajo óptimo sobre sus sustratos.  Algunas drogas compiten por los sustratos normales de las enzimas y desplazan a los compuestos naturales.

   Hay drogas que van a impedir el almacenamiento de los neurotransmisores formados o en proceso de formarse, como es el vesamicol, para el sistema colinérgico, y la reserpina o tetrabenazina para el sistema de monoaminas. Al no almacenarse en las vesículas, el producto final no se libera a la hendidura sináptica y es destruido por las Mono amino oxidasas (MAO) en el citosol, Algunas drogas como los inhibidores de las mono amino oxidasas, aumentan la duración de los NTs, por bloqueo de su degradación.

    También los mecanismos de  liberación de la presinapsis pueden ser manipulados farmacológicamente, por ejemplo la cocaína, aumenta la liberación de monoaminas, mientras que agentes que seciuestran calcio (quelantes), la bloquean.

   En el área de los receptores hay drogas que producen un efecto similar al del NTs endógeno y se les llama de manera general agonistas miméticos. Otros drogas bloquean a los receptores. Sin antagonistas y bloquean la acción del neurotransmisor, es decir lo antagonizan.

    Los transportadores de neurotransmisores, son moléculas de 12 dominios membranales, que recapturan al neurotransmisor o los catabolitos de estos. Estas proteínas transportadoras son similares, y de hecho pueden contener segmentos de secuencias de aminoácidos equivalentes.

   Un tipo de estos transportadores es el que se parece  al transportador de  sodio/potasio, se llama acarreador de soluto de la familia de genes SLC6, e incluye transportadores de serotonina, norepinefrina, dopamina, GABA, y glicina pueden estar localizado en neuronas y glía. Otra clase de transportador tiene una alta afinidad por glutamato también se le conoce coo acarreador de solutos del grupo de genes SLC1.

   Hay un tercer acarreador de proteínas que se localiza en el interior de las vesículas sinápticas. Este pertenece al grupo de genes SLC18, se corresponde al sistema de recaptura de serotonina, norepinefrina dopamina e histamina. Además del transportador vesicular de acetilcolina. Hay también sistemas d inhibición de la recaptura SLC18, (VANTs), el sistema inhibidor de aminoácidos excitatorios SLC32 el VIAATs).

  El sistema de transportadores de monoaminas comparte homologías estructurales porque pertenecen a la misma familia. En el caso de la serotinina se llama SERT (Serotonin reuptake transporter), para la norepinefrina se le llama NET y para dopamina DAT. El transportador en las vesículas sinápticas se llama VAMT2 (vesicular mono amine transporter 2), y este si es idéntico para serotonina, norepinefrina, dopamina e histamina. Esto podría explicar el porque compuestos como la reserpina, modifica el almacenamiento de las monoaminas en general, y con esto baja la eficiencia de estas sinapsis.

    Las proteínas de recaptura de las monoaminas trabajan en paralelo con las bombas de sodio y potasio y requieren de energía para su funcionamiento. Los niveles bajos de sodio o cloro, por ejemplo, pueden modificar los mecanismos de recaptura.

RECEPTORES A NEUROTRANSMISORES

   Estos son glicoproteínas, que permiten la comunicación entre el exterior y el interior de la célula. Pueden ser de cinco dominio transmembranales, acoplados a un ionóforo, de acción rápida e intervienen en cambio en el potencial de membrana: despolarización e hiperpolarización. Esto es cambian la polaridad de la membrana por el ingreso de sodio y salida de cloro, o en el caso de aminoácidos inhibitorios (GABA y Glicina periférica), aumentan el ingreso de aniones como cloro y con eso crean una estado excesivo de cargas positivas que detienen los potenciales de acción en esa zona.

  Otro grupo de receptores son de siete dominios transmembranales, acoplados a sistemas efectores, como la proteína G.

    Para cada neurotransmisor hay varios subtipos de receptores. Por supuesto que el neurotransmisor actúa sobre todos sus receptores. Si comparamos a los receptores con cerraduras de puertas, diremos que el neurotransmisor endógenos, es la llave maestra de sus propios receptores.  Los diferentes fármacos o drogas pueden tener variabilidad en sus afinidades por las cerraduras, e incluso no abrirlas. Esto es lo que explicaremos a continuación.

  Una sustancia puede ser un AGONISTA, si produce el mismo efecto que el neurotransmisor en un tipo de sus receptores. Esto es, produce cambios en sus proteínas G, fabricación del segundo mensajero, etc. Este efecto se puede lograr con moléculas del miso neurotransmisor, drogas similares, y por mecanismos indirectos, como puede ser el aumento de la liberación (por ejemplo con anfetaminas y cocaína), bloqueo de recaptura presináptica (antidepresivos),  o por inhibición de los mecanismos de degradación del neurotransmisor, por ejemplo con inhibidores de las mono amino oxidasas, o de las acetil colinesterasa. El efecto neto en esto casos será mayores niveles del neurotransmisor en la hendidura sináptica.

    NO AGONISTAS. Este puede ser compuestos, que aún cuando ocupen los sitios del receptor no activan los mecanismos efectores para desencadenar un efecto biológico, que esta detectable pero no suficiente.

    ANTAGONISTAS. El compuesto ocupa el receptor, pero no activa a la proteína G, no hay un efecto biológico, pero impide la acción del agonista en ese sitio. En un sentido farmacológico, actúan como neutralizadores.

  AGONISTAS INVERSOS: Bloquean el receptor y cancelan cualquier función en el, lo inactivan. Este tipo de drogas son útiles en caso de intoxicaciones o sobredosis como el flumasenil en el caso de las benzodiacepinas o la naltrexona en el caso de los opioides.

  Hay un equilibrio funcional entre el número y afinidad de los receptores y la cantidad de neurotransmisor en la hendidura sináptica. A mayor cantidad de este último, disminuye primero la afinidad de los receptores (desensibilización), o baja del número de receptores (regulación hacia abajo), por cantidad de membrana neuronal. El efecto neto sobre las neuronas blanco se mantiene de manera homeostática. Lo mismo ocurre si hay una baja de neurotransmisor, en el lapso de horas hay una hipersensibilidad, pero si esto persiste hay una regulación hacia arriba de los receptores por cantidad de membrana neuronal (regulación hacia arriba). La afinidad que una sustancia tiene por un receptor se puede medir y es un logaritmo de base negativa que se expresa como la constante de afinidad o Kd. La cantidad de ligando que ocupa un espacio finito de membrana celular se le conoce como unión máxima o B max, (binding). Ambas variables tienen una traducción funcional.

   Por ejemplo, una persona con enfermedad de Parkinson, tiene una baja en los niveles de dopamina en el estriado, si toma L-Dopa, que aumenta la síntesis de dopamina, mejora, pero por uno minutos después de ingerir su medicamento, aumentan sus movimientos involuntarios, que parecen coreo atetosis. Esto se ha explicado como el efecto de la llegada de la nueva dopamina que proviene de la L-dopa ingerida, y su impacto sobre los receptores dopaminérgicos regulados hacia arriba, en lo que que también se conoce como una denervación bioquímica.

   LAS ENZIMAS COMO BLANCOS DE DROGAS.

    Algunas de las enzimas que participan en la síntesis de neurotransmisores, o en su destrucción, pueden modificar la disponibilidad de las moléculas transmisoras. Las enzimas aceleran la conversión de una sustancias, que se llama sustrato, a otra sustancia que se llama producto. La capacidad de una enzima para hacer esto, su velocidad, y los mecanismos que la activan e inactivan son lo que se ha denominado dinámica enzimática. En las enzimas, que son proteína, hay sitios de unión para su sustrato. Los inhibidores de la acción enzimática, impiden que esta se una a su sustrato.  Algunos inhibidores enzimáticos son irreversibles, otro son reversibles.

     A los primeros se les llama “inhibidores suicidas”, porque el enlace entre esta molécula y la enzima es covalente e irreversible. Esto hace que la enzima quede inactivada, y es hasta que se fabrique nueva enzima sin el inhibidor que la función bloqueada se recupera. Eso puede tardar varios días. Un ejemplo de lo anterior ocurre con la droga para cloro- fenil alanina (PCPA), la cual se une irreversiblemente a la triptofano hidroxilasa, la enzima de síntesis principal y factor limitante de este proceso. Por ejemplo, fue utilizada por Michel Jouvet y su grupo, como un modelo de inducir insomnio total en el gato, lo mismo que la destrucción de las células serotoninérgicas del puente. Al cabo de tres días de inyecciones de PCPA, los gatos dejaban de dormir, situaciones que duraba hasta una semana. Si se administraba el compuesto 5-hidroxi triptófano, que es el producto que se obtiene de la interacción del L-triptófano y la enzima triptofano hidroxilasa, El gato volvía a dormir. Se estaba puenteando el paso bloqueado, administrando el producto de la enzima inhibida.

   En las drogas con uniones reversibles, hay una competencia entre esta sustancia y el sustrato normal de la enzima, la unión se efectuará en función de la afinidad que la enzima tenga por uno u otro, droga o sustrato fisiológico.

   En el grupo de enzimas que degradan  a los neurotransmisores, algunos ejemplos son los inhibidores de las mono amino oxidasas, los inhibidores de las colinesterasas.

IONÓFOROS COMO BLANCO DE DROGAS.

     La membrana celular crea una barrera para el paso de los iones, que son partículas de carga positiva (cationes) o negativa (aniones). Aún cuando son de bajo peso molecular, sus cargas los rodean de “nubes” de partículas de agua. Por lo que se requiere del paso de estos por canales o túbulos, algunos de los cuales están regulando activamente el paso de los iones, Los canales que se modifican más en psicofarmacología son los canales de sodio, potasio, cloro y calcio. Los canales iónicos que se regulan por neurotransmisores se denominan canales iónicos regulados por ligandos, estos canales están acoplados a receptores a neurotransmisores. Hay otro grupo de canales que se encuentran acoplados a cambios de voltaje de la membrana, entonces cuando se aplica un estímulo umbral, la membrana se despolariza, permitiendo con esto, una entrada masiva de sodio, que se acumula, como si fuera una represa de sodio en el exterior de la célula, pero al abrirse los canales de sodio este inunda el interior, en una segunda fase de la despolarización sale el potasio, también de carga positiva, y esto inicia la repolarización de la membrana.

   El efecto de los psicofármacos que actúan en los receptores acoplados a canales iónicos es inmediato. Por ejemplo los ansiolíticos e hipnóticos, como las benzodiacepinas, non-benzodiacepinas, barbitúricos y alcohol, actúan muy rápido en la corrección de algunos de los síntomas. Mientras que los medicamentos que actúan sobre los receptores complejos acoplados a proteína G, tardan días o semanas en verse sus efectos clínicos, como sucede con algunos antidepresivos.

   Otros receptores que funcionan acoplados a un canal iónico son: el receptor nicotínico, el receptor GABA-A, el receptor a glicina, el receptor a serotonina 5-HT3. El caso del receptor NMDA, es atípico. Pues aún cuando tiene un canal iónico, este funciona con ligandos y voltaje. El canal permite el paso de calcio, aún cuando tiene un “tapón” de magnesio en su interior, que se remueve por el voltaje, los sitios de unión a neurotransmisores, son ocupados por el ácido glutámico y la glicina. Al igual que los receptores GABA-A, hay varios ligando que pueden unirse a diferentes puntos del canal, como es el caso del anestésico ketamina, y el alucinógeno fenciclidina o polvo de ángel.

   Aún cuando la mayoría de los receptores acoplados a canales iónicos tienen cinco unidades, es decir son pentaméricos, ahora sabemos que también hay tetrámeros. Esto tienen 3 regiones transmembranales y cuatro cadenas. Ejemplos de estos receptores son los receptores a glutamato, AMPA, Kainato, NMDA.

   Los sitios en los cuales se fijan moléculas que no son neurotransmisores,  pero que van a modificar la respuesta neta del receptor, se llaman sitios alostéricos. Puede haber dos tipos de alosterismo, el positivo, en donde se potencializa en efecto del neurotransmisor que activa el receptor, o alosterismo negativo, en donde el efecto de la molécula es lo opuesto al del ligando natural al receptor. Los compuestos que ocupan los sitios alostéricos no pueden de manera aislada actuar como si fueran neurotransmisores, se requiere que los ligandos naturales estén en su sitios para que se aumente o atenué el efecto.

  Un ejemplo claro al respecto lo proporciona el receptor GABA-A. Algunos de los sitios alostéricos positivos son a las benzodiacepinas, etanol, barbitúricos. Estos potencian el mantener mayor tiempo el canal de cloro abierto. Mientras que la picrotoxina, funciona con alosteriso negativo, y al cerrarse el canal de cloro, aparecen convulsiones.