BASES DE LA NEUROTRANSMISIÓN.

    La psiquiatría y neurología, o lo que ahora se llama neurociencias clínicas, descansa en parte en el abordaje molecular. Parte de esto es la neurotransmisión. Esto nos permite entender, a un nivel reduccionista por supuesto, lo que ocurre en las unidades básicas de los circuitos cerebrales, las neuronas en su interacción entre ellas. Esto es, la piedra angular del manejo farmacológico de algunas de las alteraciones neuropsiquiátricas. Ahora, la neurofarmacología tiene ya una visión farmacodinámica. Por ejemplo, cuando hablamos de antidepresivos inhibidores de recaptura de la serotonina, nos estamos refiriendo a moléculas que tienen estas propiedades, es decir, de inhibir proteínas en la pre sinapsis que van a aumentar los niveles del neurotransmisor serotonina en la hendidura sináptica. Lo mismo cuando calificamos a una molécula de antagonista dopaminérgico, o inhibidor de la colinesterasa.

   Lo mismo ocurre con las hipótesis bioquímicas de las enfermedades en neurociencias clínicas. La hipótesis de la deficiencia de catecolaminas en depresión, o de hiperactividad de la dopamina en esquizofrenia, o de disminución de dopamina en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson, son solo ejemplos de este tipo de hipótesis bioquímicas. Por supuesto que son simplificaciones. No hay una baja de serotonina en depresión mayor, sin que esto no sea parte de un fenómeno más complejo, en donde finalmente el genoma y sus adaptaciones epigenéticas ya no son eficientes para mantener el estado funcional de determinado subsistema, y el tejido nervioso se adaptará de una manera disfuncional, en lo que se ha llamado alostasis.

   La neurotransmisión se puede describir desde un punto de vista anatómico, bioquímico, y bioeléctrico. En el primer caso estamos frente a los elementos de interacción neuronal, la presinapsis y la postsinapsis. La primera con las vesículas sinápticas, una alta densidad de mitocondrias, y con fracturas de membrana, a donde las vesículas sinápticas vierten las moléculas del neurotransmisor, acopladas al potencial de acción u otro evento (Por ejemplo, estimulación de autoreceptores presinápticos).  La segunda es la postsinapsis que posee una membrana de mayor grosor que la presinapsis, y esto se debe a la localización de proteínas transmembranales del tipo de receptores y canales. Estas son “las antenas”, que captan las moléculas de los neurotransmisores y traducen la información bioquímica a eléctrica o de cambios de transcripción genética.

   Las conexiones de circuitos con finalidades específicas a nivel funcional, entre diversas regiones del sistema nervioso es a lo que se denomina “Conectoma”. También se ha hecho un símil al de los circuitos de computadoras u ordenadores, calificándolos como el “Hardware” del sistema nervioso.

  El estudio bioquímico de la neurotransmisión comprende la serie de eventos de esta naturaleza que llevan a la síntesis de las moléculas de neurotransmisión, y sus mecanismos de remoción y reciclaje a nivel neuronal. Los neurotransmisores se fabrican en el sistema nervioso central, algunos de ellos en la presinapsis, otros, en especial los neuropéptidos en el cuerpo de las neuronas, y son llevados, desde ese sitio, mediante transporte axónico, hasta el botón terminal de la presinápsis. Los eventos bioquímicos no se detienen en la mera fabricación de las moléculas de neurotransmisión, sino también en las enzimas que intervienen en ese proceso, los eventos de movilización de las vesículas sinápticas, la liberación del neurotransmisor desde su interior, la unión a los recetores específicos, los cambios en estos, el proceso de recaptura y los cambios subcelulares de los receptores como resultado de la interacción del ligando (neurotransmisor, neurofármaco, hormona), con su receptor.

   El estudio bioeléctrico de la neurotransmisión comprende los cambios del potencial de membrana, como resultado de la interacción de los ligandos con sus respectivos receptores. En estos últimos hay una división entre Metabotróficos  y Ionotróficos, los primeros tienen cambios como resultado de la interacción del ligando, que van generar una serie de eventos moleculares a nivel subcelular. Por ejemplo, la activación de segundos mensajeros, la fosforilación de proteínas cinasas, cambios en la transcripción de proteínas y en mensajeros que comunican el exterior del núcleo con su interior, y que van a modificar los eventos del genoma.

    El segundo grupo de receptores, lo ionotróficos, tienen un canal iónico, que se abre o cierra, dependiendo de la ocupación de las cinco cadenas de proteínas que conforman este tipo de receptores. Un ejemplo de ellos es el receptor nicotínico del sistema colinérgico. Este se localiza a nivel periférico en la placa neuromuscular y en otros sitios a nivel del sistema nervioso central. Está acoplado a un canal o inóforo a sodio. Los receptores GABA-A, tienen un canal a cloro, mientras que los receptores NMDA (N-metil D aspartato), de aminiácidos excitatorios contienen un canal a calcio. Los receptores ionotróficos son de acción rápida para eventos en el rango de los milisegundos.

   Los neurotransmisores y el funcionamiento cerebral.

     En la actualidad se conocen cerca de cincuenta sustancias que pueden ser consideradas neurotransmisores. La lista sigue creciendo con nuevos neuropéptidos e incluso gases como en monóxido de carbono y oxido nítrico, para los cuales se han detectado sistemas enzimáticos para su síntesis.

   Algunos neurotransmisores tienen un efecto muy similar a las drogas que modifican el funcionamiento cerebral, como es el caso de los péptidos opioides endógenos, como la beta-endorfina, que posee un efecto analgésico y otros similares a la morfina y heroína. En el sistema nervioso hay receptores para drogas que encontramos en la naturaleza o que han sido sintetizadas por el ser humano. Tal es el caso de la mariguana, por ejemplo, hay receptores para canabinoides endógenos que se llaman oleandamidas. También tenemos receptores para alcohol etílico, para benzodiacepinas con el Valium, e incluso receptores a nicotina, aunque nunca hayamos fumado en el pasado.

   Muchas de las drogas que afectan al sistema nervioso lo hacen a través de una modificación del funcionamiento de la sinapsis.

   La neurotransmisión clásica, se origina por el potencial de acción que al llegar a la presinapsis, mediante el ingreso de iones de calcio a esta, se logra que las proteínas contráctiles de las vesículas sinápticas, viertan su contenido a la hendidura sináptica. Estas moléculas activan a sus receptores específicos en la post sinapsis, y de esta manera se transmite la comunicación eléctrica de la neurona presinaptica a la postinaptica. El impulso eléctrico de la primera neurona, se transforma en eventos químicos, que al cruzar la hendidura sináptica, activan a la segunda neurona y generan un potencial de acción (FIGURA 1)

NEUROTRANSMISIÓN CLÁSICA       FIGURA 1

   En la actualidad sabemos que también hay comunicación de la postsinapsis a la presinapsis, a esto se le llama neurotransmisión retrógrada. Algunos endocanabinoides comunican la postneurona con la preneurona, actuando en el receptor de la presinápsis, por ejemplo del tipo CB1 o receotor canabinoide número 1. Otro de estos neurotransmisores retrógrados es el óxido nítrico (NO), que en las presinapsis activa mecanismos de segundos mensajeros del tipo del Guanosina Monofosfato Cíclica (GMPc). Un tercer sistema de tipo retrógrado es el factor neurotrófico (FN), que liberado por la postsinpsis, al llegar a la presinapsis es capturado por las vesículas sinápticas y llevado hasta el núcleo de la neurona presinaptica (FIGURA 2).

NEUROTRANSMISIÓN RETRÓGRADA    FIGURA 2

   Hay también la neurotransmisión por volumen, en donde el concepto tradicional de sinapsis, desde el punto de vista funcional no es necesario. Por esto también se le llama neurotransmisión por difusión no sináptica. Una sustancia neurotransmisora, puede llegar a otras neuronas distales y modificar su funcionamiento. El cerebro en este sentido, no solo es una colección de circuitos que interaccionan entre si, sino también un tipo de “caldo” de neurotransmisores que afectan a neuronas a distancia.

   Un ejemplo de lo anterior se observa en la región prefrontal con la dopamina. Esta tiene relativamente pocos mecanismos de recaptura en las presinapsis. Mientras que en el estriado, por ejemplo, hay una gran cantidad de estos mecanismos, El resultado es distinto en ambos casos, en el segundo, la dopamina ejerce su acción en la postsinapsis y luego se elimina por recaptura, mientras que en la corteza prefrontal difunde a otras neuronas circundantes al sitio de donde se libera, y dura un tiempo prolongado (FIGURA 3).

LA SINAPSIS.

   El concepto de comunicación humoral en el sistema nervioso central o neurotransmisión se originó a principios del siglo XX. Otto Loewi mostró la existencia de una sustancia química en una preparación experimental en donde un corazón de rana mantenía su inervación (es decir permanecía conectada al nervio neumogástrico del sistema parasimpático). Otro corazón sin la conexión nerviosa fue colocado en el mismo recipiente, pero separado del primero por una membrana semipermeable (ver figura 4). Cuando se estimulaba eléctricamente el nervio de la primera preparación, se observaba una reducción en la frecuencia de las contracciones, no sólo en el corazón inervado, sino también en el corazón aislado. En la actualidad sabemos que la sustancia que cruzaba la membrana semipermeable y reducía la frecuencia de latido era la acetilcolina, uno de los primeros neurotransmisores propuestos.

Otto Loewi (1873 – 1961)

EXPERIMENTO DE OTTO LOEWI                                    FIGURA 4

Experimento de Otto Loewi , con dos corazones de rana, uno inervado (B) y el otro denervado (A). Al estimular el nervio Vago, cambia la frecuencia cardiaca de ambos corazones que estan recibiendo una comunicación con una solución fisiológica.

 

    Santiago Ramón y Cajal nació en Petilla de Aragón, España, el primer día del mes de mayo de 1852; su infancia y adolescencia están enmarcadas por la influencia paterna, la curiosidad ante los fenómenos de la naturaleza y un carácter egoísta y dominante. En esta época manifiesta su gusto por la pintura y la literatura, aficiones a las que no podía dedicar mucho tiempo porque debía desempeñar labores de ayudante de barbero, actividad impuesta por la familia, al mismo tiempo que estudiaba.

   Al concluir el bachillerato, inició la carrera de Medicina en la Universidad de Zaragoza, más por orientación del padre, quien era médico, que por propia vocación, y al concluir sus estudios, manifestó sólo interés por la Anatomía y la Fisiología; en esta etapa un acontecimiento en la política de su patria lo obliga a ingresar en la milicia al decretarse el servicio militar obligatorio ante la situación caótica por la que atravesaba España. Participó en acciones bélicas en Cataluña y posteriormente salió en comisión de servicio a Cuba, en donde permaneció poco tiempo, porque fue repatriado al enfermar de paludismo. A partir de 1888 se dedicó al estudio de las conexiones de las células nerviosas, para lo cual desarrolló métodos de tinción propios, exclusivos para neuronas y nervios. Gracias a ello logró demostrar que la neurona es el constituyente fundamental del tejido nervioso.  En el año 1900 se le otorga en Paris el Premio Internacional de Moscú y en España, la Gran Cruz de Isabel la Católica y la Gran Cruz de Alfonso XII. En ese mismo año se publica su anuario "Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biológicas". Además, fue nombrado director del recién creado Instituto Nacional de Higiene Alfonso XII, donde estudió la estructura del cerebro y del cerebelo, la médula espinal, el bulbo raquídeo y diversos centros sensoriales del organismo, como la retina. Su fama mundial, es acrecentada a partir de su asistencia a un congreso en Berlín y gracias a la admiración que profesaba por sus trabajos el profesor Kölliker, se vio avalada con la concesión, en 1906, del Premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus descubrimientos acerca de la estructura del sistema nervioso y el papel de la neurona, galardón que compartió con C. Golgi. En parte, su trabajo describió el modelo básico para la comprensión de la estructura del sistema nervioso y sentó las bases fundamentales para el estudio de su funcionamiento. El principal resultado de las investigaciones de Cajal fue la identificación de la individualidad de la célula nerviosa: la neurona, teoría que expuso en su obra fundamental "Textura del Sistema Nervioso del Hombre y de los Vertebrados", publicado entre 1899 y 1904. Hasta antes de Cajal, el sistema nervioso era visto como una “masa informe”, en donde no había una clara delimitación, entre las estructuras, esto en parte por las limitaciones de las tinciones histológicas empleadas hasta entonces.

    En el siglo XIX, nuevos microscopistas como Christian Gottfried Ehrenberg (1795-1876), Gabriel Valentin (181-1883) y Jan Purkyne (1787-1869), reconocieron cuerpos celulares en el sistema nervioso y algunas de sus prolongaciones, de hecho Purkine, dibujó la células en forma de pera o “piriformes”, del cerebelo, que llevan su nombre (Células de Purkinje). Theodor Schwann (1810-1882), describió las cubiertas de mielina de las células nerviosas, y propuso que todos los órganos del cuerpo, estaban formados por células, a lo cual se le denominó “la teoría celular” , con excepción del cerebro. Al parecer, lo anterior motivado, porque se desconocía si las prolongaciones de las células nerviosas eran independientes o partes de las mismas células.

    La necesidad para obtener mejores técnicas de observación de las células, fue satisfecha con Camilo Golgi (1843-1926), quien estando como médico en  “Casa degli Incurabili”, en el pueblo de Abbiategrasso cerca de Milan Italia, cuando desarrollo en método de tinción con nitrato de plata. El descubrimiento ocurrió en la cocina del hospital, que Golgi había transformado en su laboratorio, los contornos negros, sobre un fondo amarillo hacía que las células fueran vistas muy nítidamente. En 1873, Golgi publicó su primer figura de lo que él llamo “reazione nera” (rección negra), en donde se delimitaba todo el cuerpo celular, axones, y el árbol de dendritas. A estas últimas les asignó un papel de tipo nutricional, mientras que el axón lo visualizó, como formando una red, o retículo, y a las gentes que sostenían con él esta hipótesis se les denominó reticulistas, los cuales consideraban al cerebro con una serie de funciones no localizadas sino ampliamente distribuidas.  Posteriormente cambió su manera de pensar, gracias a los trabajos de August Forel (1848-1931), quien sostenía que la fisión entre las prolongaciones neurales no era necesaria y que se podía dar comunicación aunque no fuera de manera directa.

   Santiago Ramón y Cajal, utilizó la técnica de nitrato de plata y no encontró que las dendritas o axónes se unieran o formaran anastomosis, por lo que en 1889, publicó que las células nerviosas eran elementos independientes.  Sus artículos permanecieron aislado, ya que se publicaron en español, y España, en el siglo XIX, estaba relativamente aislada del mundo científico, fue hasta que se hicieron traducciones al alemán, por Kölliker, Otro científico alemán que apoyo el trabajo de Cajal fue Wilhem von Waldeyer (1836-1921), quien desarrollo el nombre de neurona para las células nerviosas, y fortaleció la idea de Cajal, de que las neuronas eran células con arborizaciones dendríticas, axones, y un cuerpo celular llamado pericarion.

     La conexión entre las neuronas, siguió siendo un enigma: ¿Cómo se daba?, ¿Qué elementos intervenían en ella? Sir Charles Scott Sherington (1857-1952), reconoció que existían conexiones no solo entre las neuronas, sino también entre las neuronas y los músculos, y fue él quien acuño, el término sinapsis. En una carta a Fulton, escribe Sherrington:

   Usted me pregunta sobre la introducción del término “sinapsis”, Este sucedió de la siguiente manera. M. Foster me había pedido que escribiera la parte de “Sistema Nervioso”, en la nueva edición de su “Texto de Fisiología”. Yo había comenzado a hacerlo pero no llegue muy lejos, sin que sintiera la necesidad de dar algún nombre a la unión entre célula y célula nerviosas (porque este sitio de unión ahora entra en la fisiología y lleva una importancia funcional). Yo le escribí a él respecto a mi dificultad, y mi deseo de introducir un nombre específico. Yo sugerí usar “sindesm”. Él consultó a su amigo del “Trinity College” Versall, un erudito en Euripides, acerca del asunto, y Verrall sugirió en término “sinapsis” “

      La importancia de haber reconocido a las neuronas como células del sistema nervioso, y que se comunicaran entre sí en las sinapsis, fue clave para entender el funcionamiento normal del sistema nervioso normal, y el como esa pequeña región de unión entre dos o mas neuronas puede hallarse descompuesta, en una serie de procesos neuropsiquiátricos.

 La palabra sinapsis, fue propuesta entonces por Sherrington, quien también creía en una comunicación química entre las neuronas. Uno de sus estudiantes, J.C. Eccles pensaba que la función de la sinapsis podría explicarse mas en términos de electricidad. Sin embargo, la principal objeción a su propuesta era el llamado "retardo sináptico". En la teoría física del cable, si se conoce la distancia que hay entre dos puntos (longitud), el diámetro del cable y la velocidad de conducción, es posible entonces, predecir el tiempo que le tomará a un estímulo para llegar a alguno de los puntos del cable. El axón de una neurona puede ser comparado como un cable biológico. Sin embargo en el sistema neuronal, Eccles observó que algo sucedía, ya que el tiempo que tardaba un estímulo eléctrico en llegar de un punto a otro no se ajustaba a la teoría del cable. En sus mediciones, existía un retraso entre el punto de estimulación y el punto de registro. Una explicación era que algún proceso agregado ocurría entre los dos puntos en cuestión y que probablemente no estaba eléctricamente mediado. Este proceso fisiológico es llamado "retardo sináptico", y está implícito en la transmisión química entre los dos puntos de la sinapsis, esto quiere decir que, el tiempo que tarda un neurotransmisor para cruzar de la membrana presináptica a la postsináptica y unirse con el receptor específico es lo que ocasiona el "retado sináptico".

CONSIDERACIONES MORFOLOGICAS DE LA SINAPSIS.

La sinapsis es una estructura bien definida, esta consiste de membrana presináptica, membrana postsináptica y el espacio o hendidura sinápticas. La membrana presináptica contiene mitocondrias y vesículas sinápticas. La membrana postsináptica se encuentra en oposición a la anterior y es de mayor espesor, debido esto último, a la presencia de los receptores a neurotransmisores (glicoproteinas membranales). La hendidura sináptica puede contener un material proteinaceo y habitualmente puede estar rodeado de glía que impide la rápida difusión del neurotransmisor a otras áreas extrasinápticas (Figura 2). Este material de proteinas es denominado proteina postsináptica densa 95 (postsynaptic dense protein 95). Una sinapsis puede darse en las diferentes regiones de la neurona; de esta manera tenemos algunos elementos neuronales que interaccionan entre sí, por ejemplo, tenemos las sinapsis axo-dendrítica, dendro-dendrítica, axo-somática, axo-axónica.

                                
       

ELEMENTOS DE UNA SINAPSIS QUÍMICA Y EVENTOS BIOQUÍMICOS                          FIGURA 5

Elementos que componen a una sinapsis química. El botón terminal contiene a la vesículas sinápticas, así como gran cantidad de mitocondrias. La membrana postsináptica se observa con mayor densidad que la presinapsis, debido a la presencia de los receptores a neurotransmisores. Eventos Bioquímicos de la Sinapsis. Aquí se muestran los 6 eventos bioquímicos que son: (1) Captura de prescursor; (2) Síntesis de NT; (3) Almacenamiento ; (4) Liberación; (5) Unión a receptor y (6) Catabolismo o recaptura del NT.